本文關(guān)鍵詞：新型組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設(shè)計(jì)與合成及其靶向抗腫瘤細(xì)胞增殖的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：腫瘤是一種普遍存在且死亡率較高的疾病。傳統(tǒng)的腫瘤治療藥物沒有確定的靶標(biāo),因此毒副作用較大,其抗癌效果難以在臨床上得到有效發(fā)揮。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,靶向型抗癌藥物已逐漸取代傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性抗癌藥物,越來越受到重視。組蛋白去乙�；�(HDAC)是當(dāng)今研究最熱的抗癌靶標(biāo)之一,研究表明,組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的異常會(huì)影響組蛋白的乙�；�,組蛋白去乙�；傅氖д{(diào)與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)與腫瘤的產(chǎn)生密切相關(guān)。組蛋白去乙�；敢种苿�(HDACi)可以抑制組蛋白去乙�；�(HDAC)的活性,進(jìn)而促進(jìn)組蛋白的乙�；�,最終抑制癌細(xì)胞生長、誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化及凋亡。所以,開發(fā)組蛋白去乙�；敢种苿╊惪鼓[瘤藥物極具發(fā)展前景。伏利諾他(SAHA)是一種組蛋白去乙�；敢种苿�,其已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚T淋巴細(xì)胞瘤。首先,本課題對SAHA的合成工藝進(jìn)行了改良,使用一種簡單、高效、環(huán)保的方法合成了SAHA。其次,為了得到更高抗腫瘤活性的組蛋白去乙酰酶抑制劑,本課題對SAHA的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改造,合成了一系列SAHA衍生物。所有化合物均使用氫核磁、碳核磁、質(zhì)譜確定了結(jié)構(gòu)的正確性。所有化合物通過高效液相色譜進(jìn)行了純度分析,純度大于等于95%。本課題運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件,對此類組蛋白去乙酰酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究,對合成的新化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤細(xì)胞活性的評(píng)價(jià),許多化合物顯示出了比SAHA更高的抗癌活性,我們挑選了體外抗癌效果最好的化合物B123進(jìn)行了針對人非小細(xì)胞肺癌A549的小鼠體內(nèi)抗癌活性的評(píng)價(jià),結(jié)果顯示腹腔注射劑量為每天50mg/kg的SAHA組小鼠,腫瘤體積增長抑制率為66%,而劑量為每天25mg/kg的B123組小鼠,腫瘤體積增長抑制率達(dá)到90%,明顯優(yōu)于SAHA。B123體內(nèi)、體外均顯示了較好的抗癌活性,擬作為臨床前候選藥物進(jìn)一步研究和開發(fā)。
【關(guān)鍵詞】：辛二酸單酰苯胺異羥肟酸 組蛋白去乙�；� 抑制劑 抗腫瘤 化學(xué)合成 生物活性評(píng)價(jià)
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 學(xué)位論文數(shù)據(jù)集3-4
• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 縮略語表12-13
• 第一章 緒論13-21
• 1.1 課題背景13-15
• 1.2 抗癌藥的發(fā)展?fàn)顩r15
• 1.2.1 傳統(tǒng)抗癌藥15
• 1.2.2 新型抗癌藥15
• 1.3 組蛋白去乙�；敢种苿┑难芯扛艣r15-18
• 1.3.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑的功能15-16
• 1.3.2 組蛋白去乙�；敢种苿┑姆诸�16-18
• 1.3.3 組蛋白去乙�；敢种苿┑目鼓[瘤機(jī)制18
• 1.4 SAHA的研究進(jìn)展18-19
• 1.5 文獻(xiàn)中報(bào)道過的SAHA的合成路線19-20
• 1.6 本課題的研究思路20-21
• 第二章 SAHA及其衍生物的結(jié)構(gòu)與合成路線設(shè)計(jì)21-30
• 2.1 SAHA的新合成路線設(shè)計(jì)21
• 2.2 SAHA衍生物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)21-25
• 2.3 SAHA衍生物的合成路線設(shè)計(jì)25-29
• 2.4 本章小結(jié)29-30
• 第三章 SAHA及其衍生物的合成30-52
• 3.1 SAHA的合成30
• 3.2 SAHA的結(jié)構(gòu)確證與純度分析30-32
• 3.3 SAHA衍生物的的合成32-50
• 3.4 本章小結(jié)50-52
• 第四章 SAHA及其類似物的抗癌活性評(píng)價(jià)52-64
• 4.1 體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性52-53
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)原理52
• 4.1.2 實(shí)驗(yàn)材料52
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)方法52-53
• 4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論53-57
• 4.2.1 化合物抗腫瘤活性分析54
• 4.2.2 構(gòu)效關(guān)系分析54-55
• 4.2.3 誘導(dǎo)凋亡實(shí)驗(yàn)55-56
• 4.2.4 計(jì)算機(jī)模擬B123與HDAC8酶的相互作用56-57
• 4.3 化合物B123的進(jìn)一步體外抗癌細(xì)胞增殖的活性評(píng)價(jià)57-59
• 4.4 化合物B123裸鼠體內(nèi)抗人非小細(xì)胞肺癌A549活性評(píng)價(jià)59-63
• 4.4.1 實(shí)驗(yàn)材料59
• 4.4.2 實(shí)驗(yàn)方法59-62
• 4.4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論62-63
• 4.5 本章小結(jié)63-64
• 第五章 全文總結(jié)與展望64-65
• 參考文獻(xiàn)65-69
• 附錄69-101
• 致謝101-102
• 研究成果及發(fā)表的學(xué)術(shù)論文102-103
• 作者與導(dǎo)師簡介103-104
• 附件104-105

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 卓志紅;龔朝輝;;DNA甲基化與乳腺癌[J];癌變.畸變.突變;2008年02期

2 常慶;韓聚強(qiáng);王曉輝;姜艷超;丁麗華;李杰之;陳宗德;李熔;葉棋濃;;HDAC1對ERα和ERβ蛋白水平的調(diào)控[J];軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊;2006年04期

3 石微;;DNA甲基化在乳腺癌早期診斷中的研究進(jìn)展[J];科技信息;2012年07期

4 楊書云;朱興華;陳亞麗;何松;張建兵;;120例乳腺癌組織中HDAC-1蛋白表達(dá)的臨床病理[J];南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2011年06期

5 黃強(qiáng);謝明均;;組蛋白去乙酰化與乳腺癌的影響研究進(jìn)展[J];西南軍醫(yī);2013年03期

6 Matthias Ocker;;Deacetylase inhibitors-focus on non-histone targets and effects[J];World Journal of Biological Chemistry;2010年05期

7 朱曉霞;楊磊;王昊飛;郭煜;;HDAC1蛋白在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[J];實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志;2010年15期

8 張磊;汪貴英;王新華;;HDACs在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展[J];同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2010年06期

9 李會(huì)丹;孫悅;火蓉芬;沈柏華;李寧麗;;組蛋白去乙�；�1通過NF-κB調(diào)控炎癥性滑膜細(xì)胞表達(dá)Cyr61[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2014年01期

10 吳小琴;楊輝;魏宜勝;鐘峗;蘇杭;林漫鵬;丁元偉;;維甲酸X受體α在組蛋白去乙�；敢种苿┘胺揖SA胺誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡中的作用[J];實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志;2014年01期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 張穎杰;馮金紅;王學(xué)健;徐文方;;基于組蛋白去乙�；窰DACs為靶標(biāo)的抗癌藥物發(fā)現(xiàn)[A];2010年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 孟凡良;卵巢癌表觀遺傳學(xué)調(diào)控及其應(yīng)用相關(guān)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

2 任昀;孕激素受體基因甲基化與子宮內(nèi)膜癌臨床生物學(xué)行為的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

3 張玉琦;DNA甲基化酶和組蛋白去乙�；敢种苿┲委熞认侔┑膶�(shí)驗(yàn)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2008年

4 胡沙;EZH2在卵巢癌順鉑耐藥中的作用及其機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2010年

5 陳曙平;曲古抑菌素A對伊馬替尼耐藥慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的研究[D];中南大學(xué);2012年

6 孫陽;組蛋白去乙酰化酶抑制劑抑制膀胱尿路上皮癌作用機(jī)制的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

7 金惠;新型組蛋白去乙�；敢种苿┑陌l(fā)現(xiàn)及抗腫瘤藥理學(xué)研究[D];華東理工大學(xué);2013年

8 張群芳;賴氨酸乙酰化調(diào)節(jié)大腸桿菌NhoA蛋白活性的研究[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

9 柴小山;NKL30抑制宮頸癌機(jī)制探討[D];中南大學(xué);2013年

10 劉羽;HDAC2對APP/PS1轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病模型小鼠的作用及機(jī)制研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 關(guān)鵬;噻二唑類組蛋白去乙�；敢种苿┑脑O(shè)計(jì)、合成與生物活性研究[D];山東大學(xué);2011年

2 譚瑞康;多酸類組蛋白去乙�；敢种苿┑捏w內(nèi)外抗腫瘤活性研究[D];東北師范大學(xué);2011年

3 曹丹;丙戊酸鈉與5-氟尿嘧啶聯(lián)合作用對絨癌JEG-3細(xì)胞株的影響[D];中南大學(xué);2010年

4 徐艷君;散發(fā)性乳腺癌COMT、P21、NuMA基因多態(tài)性研究[D];青島大學(xué);2010年

5 李陶冉;丙戊酸鈉對K562細(xì)胞增殖、凋亡及HDAC1表達(dá)的影響[D];鄭州大學(xué);2012年

6 劉燕麗;siRNA靶向抑制HDAC1對卵巢癌SKOV3/DDP細(xì)胞p21基因表達(dá)的調(diào)控研究[D];吉林大學(xué);2012年

7 魏迎冬;環(huán)肽類HDACIs的分子模擬與合成[D];大連理工大學(xué);2012年

8 高哲;組蛋白去乙�；敢种苿㎜BH589在利妥昔單抗耐藥淋巴瘤的作用及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2012年

9 范寶霞;新型組蛋白去乙酰化酶抑制劑的抗腫瘤藥理作用的研究[D];山東大學(xué);2013年

10 劉洋博;以HDAC為靶點(diǎn)干預(yù)消化道腫瘤的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2013年

  本文關(guān)鍵詞：新型組蛋白去乙�；敢种苿┑脑O(shè)計(jì)與合成及其靶向抗腫瘤細(xì)胞增殖的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：281169