【摘要】： 航天飛行后心血管失調(diào)(post-flight cardiovascular dysfunction,PFCD)的發(fā)生涉及多重機制。已有工作表明:模擬失重可引起大鼠腦動脈血管的肌源性緊張度升高和收縮反應性增強、血管中膜肥厚和平滑肌細胞層數(shù)增多以及血管周圍神經(jīng)支配增強等變化;而可引起大鼠后身動脈肌源性緊張度降低和收縮反應性減弱、中膜萎縮以及血管周圍神經(jīng)支配減弱等相反的適應性改變。據(jù)此我們實驗室提出“外周效應器機制假說”來解釋航天飛行后姿勢性壓力反射減弱和腦循環(huán)自體調(diào)節(jié)功能變化的機理。我們近年工作還發(fā)現(xiàn),模擬失重所致血管區(qū)域特異性適應變化涉及血管組織局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)(local rennin-angiotensin system, L-RAS)與血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)離子通道的重塑機制。模擬失重的對抗措施研究結果提示,在腦血管,真實/模擬失重引起的肌源性緊張度增強與血管收縮反應性升高改變可能是兩個“獨立的”的生理過程。綜上所述,我們認為,VSMCs膜離子通道機制可能參與微重力下機體不同動脈血管區(qū)域特異性結構與功能的適應變化過程,并在其中發(fā)揮一定作用。我們前期工作觀察到3天模擬失重大鼠腦動脈VSMCs的L型電壓依賴性鈣通道(L-type voltage-dependent calcium channel, CaL)功能已有增強趨勢,而4周模擬失重大鼠腦動脈VSMCs的CaL功能顯著增強,其電流密度和通道蛋白表達升高。而在4周模擬失重過程中CaL變化的時程特點仍需進一步研究。 平滑肌細胞膜電位水平與胞漿內(nèi)游離鈣離子濃度([Ca2+]i)是影響平滑肌細胞舒縮活動的重要因素,膜電位的細小波動就可對其舒縮產(chǎn)生影響,膜電位的變化往往不是單一離子通道活動的結果,因此以膜電位為指標檢測血管平滑肌的反應性較選擇某一種離子通道活動為指標將更加客觀;而細胞外Ca2+主要經(jīng)CaL進入細胞內(nèi),CaL是決定VSMCs的[Ca2+]i的主要因素。對自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)的研究發(fā)現(xiàn),其基底動脈VSMCs的靜息膜電位較正常大鼠相應值升高,對藥物的反應性增強,而模擬失重后大鼠腦動脈功能和結構也發(fā)生類似高血壓大鼠的適應性改變,如前所述,模擬失重后大鼠腦動脈收縮反應性增強,血管緊張度升高,其VSMCs的CaL功能顯著增強。對腎性高血壓大鼠研究則發(fā)現(xiàn),膜電位去極化是導致血管緊張度異常的潛在因素。以上結果提示模擬失重后大鼠的動脈VSMCs的膜電位可能發(fā)生了變化,而關于模擬失重對平滑肌細胞膜電位的影響還未見報道,至于膜電位變化機制在模擬失重后大鼠血管收縮反應性改變中發(fā)揮的作用也未見報道。 為研究膜電位的變化與離子通道重塑機制在血管收縮反應性的改變中可能發(fā)揮的作用,我們進行了以下實驗: 1.采用細胞內(nèi)微電極技術和尾部懸吊大鼠模型,觀察正常大鼠各主要部位血管平滑肌細胞靜息膜電位數(shù)值,并與模擬失重2周后大鼠的相應值比較,重點觀察模擬失重后大鼠腦血管平滑肌細胞靜息膜電位以及對KCl、PE和Ach等藥物的反應性的改變。 2.采用全細胞膜片鉗技術和尾部懸吊大鼠模型,觀察模擬失重2周大鼠腦動脈VSMCs的CaL電流密度的變化,測定通道的激活、失活等特性,并觀察平滑肌細胞CaL通道對鈣通道激動劑Bay K 8644的反應。 本工作主要發(fā)現(xiàn)如下: 1.模擬失重大鼠基底動脈VSMCs的靜息膜電位為-49.54±6.80 mV (n=35),比對照組大鼠相應值(-56.03±8.45 mV, n=29)升高約12 % (P0.01),頸總動脈VSMCs的靜息膜電位為-51.50±6.09 mV (n=23),比對照組大鼠相應值(-59.12±6.69 mV, n=19)升高約12 % (P0.05),模擬失重2周后大鼠基底動脈和頸總動脈VSMCs對KCl和PE等藥物呈反應性增強的表現(xiàn)。Ach對本實驗中各動脈VSMCs膜電位均無明顯影響。 2.與同步對照組相比,模擬失重2周后大鼠腦動脈CaL電流密度顯著增加,峰值電流密度分別為-7.2±0.4 pA/pF (n=28) vs -5.0±0.3 pA/pF (n=28)(P0.01);加入Bay K 8644后,與對照組相比,懸吊組Bay K 8644對CaL電流密度的增大幅值也顯著增加-10.7±1.3 pA/pF (n=17) vs -4.7±0.5 pA/pF (n=16) (P0.01)。細胞膜電容、接入電阻以及穩(wěn)態(tài)激活曲線和穩(wěn)態(tài)失活曲線等CaL通道動力學特征無明顯變化。 綜上所述,2周模擬失重就可引起大鼠腦動脈VSMCs CaL通道電流密度顯著增加,證實CaL通道功能的變化在整個失重時程范圍內(nèi)持續(xù)發(fā)展,且在兩周時已達顯著增強水平,而模擬失重2周后平滑肌細胞膜電位的變化提示膜電位變化參與了模擬失重后所致腦血管功能適應性變化的發(fā)生。
【圖文】：

圖 1 血管平滑肌鉀通道與血管緊張度關系模式圖[Jackson, 2000]Figure 1 K+channels and vascular tone. Schematic of a vascularuscle cell (top) and cross sections through an arteriole (bottom) thaat opening K+channels leads to diffusion of K+ions out of

圖 3 膜表面離子通道與膜電位間相互作用變化模式圖。Figure 3 Schematic diagram of interaction between membranchannels and membrane potential.平滑肌細胞內(nèi)鈣釋放主要依賴于肌質(zhì)網(wǎng)，，其上的鈣釋放通道包
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2008
【分類號】：R85

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本文編號：2578977