本文關(guān)鍵詞：含氮雜環(huán)化合物的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《華南理工大學(xué)》 2010年

含氮雜環(huán)化合物的多組份反應(yīng)合成及其生物活性研究

朱秋華  

【摘要】： 多組份反應(yīng)(multicomponent reactions, MCRs)是符合綠色化學(xué)概念的一種理想反應(yīng)模式。從理論上來說,一個(gè)各種原料為100種的四組份反應(yīng)可產(chǎn)生108個(gè)結(jié)構(gòu)不同的產(chǎn)物。因此,MCRs可用于建立大規(guī)模的結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的化合物庫,滿足新藥發(fā)現(xiàn)過程中所需的化合物結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性。鑒于氮雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性和用途,本論文一方面致力于發(fā)展合成氮雜環(huán)化合物的MCRs,另一方面對(duì)合成的化合物進(jìn)行生物活性研究,以發(fā)現(xiàn)可以作為候選藥物的先導(dǎo)化合物。本論文共分三部分。 第一部分為合成含氮雜環(huán)化合物的MCRs研究(第一到第三章)。第一章介紹了MCRs的研究現(xiàn)狀及其在含氮雜環(huán)化合物合成中的應(yīng)用、嘧啶類和吡咯類含氮雜環(huán)化合物的合成研究現(xiàn)狀、以及本論文的研究目的、研究?jī)?nèi)容及其研究意義。第二章講述了四氫嘧啶衍生物的MCR合成及其反應(yīng)機(jī)理的研究。本章發(fā)展了一種實(shí)用的合成四氫嘧啶衍生物的MCR,發(fā)現(xiàn)了可用質(zhì)子和非質(zhì)子溶劑控制該MCR經(jīng)歷的氫胺化反應(yīng)的立體選擇性,結(jié)合中間體分子內(nèi)能的理論計(jì)算值及實(shí)驗(yàn)結(jié)果,提出了合理的反應(yīng)機(jī)理。第三章介紹了兩種新穎實(shí)用的分別合成四取代二氫吡咯和五取代二氫吡咯衍生物的MCRs及其相應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理。該MCRs反應(yīng)原料易得、底物適用范圍寬、產(chǎn)率高,可用于構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣性的小分子化合物庫以進(jìn)行生物活性研究。 第二部分(第四章)首先闡明了半胱氨酸天冬氨酸位點(diǎn)特異性蛋白水解酶3 ( cysteinyl aspartate-specific protease,caspase-3)及其抑制劑的研究現(xiàn)狀和意義、本部分研究的目的和內(nèi)容,然后詳細(xì)介紹了二氫吡咯衍生物作為caspase-3抑制劑的設(shè)計(jì)、MCR合成及其生物活性研究。與細(xì)胞凋亡過度有關(guān)的疾病,如老年性癡呆癥和帕金森氏癥,已嚴(yán)重影響人們的身體健康,危及人們的生命。近十多年來的大量研究表明,caspase-3是一個(gè)參與細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行酶,抑制其活性可顯著阻止體內(nèi)外細(xì)胞凋亡。因此,caspase-3已成為當(dāng)前廣泛研究的治療與細(xì)胞凋亡有關(guān)疾病的新型靶標(biāo)分子。在濃度為20μg/mL的活性篩選濃度下,我們合成的二氫吡咯衍生物大多數(shù)對(duì)caspase-3具有大于90%的抑制活性。經(jīng)過進(jìn)一步的設(shè)計(jì)合成及活性研究,獲得了14個(gè)IC50值在5～20μM之間的化合物�；钚越Y(jié)果顯示,二氫吡咯環(huán)上的各個(gè)取代基對(duì)化合物抑制caspase-3的活性有明顯的影響。本章還建立了合成含羧基的二氫吡咯衍生物的MCR條件。 第三部分(第五章)首先闡述了非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展、作為NSAIDs的環(huán)氧化酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制劑的研究現(xiàn)狀、以及本部分研究的目的和內(nèi)容。然后詳細(xì)介紹了四氫嘧啶和二氫吡咯衍生物作為COX-2抑制劑的設(shè)計(jì)、MCR合成及其生物活性研究。COX-2抑制劑是新一代的NSAIDs,它不僅用于各種急慢性炎癥的治療,還可用于多種癌癥及神經(jīng)退行性疾病的治療。本章建立了合成含COX-2抑制劑藥效團(tuán)氨磺酰基的四氫嘧啶衍生物的MCR的反應(yīng)條件,合成了34種含氨磺�；乃臍溧奏ず投䴕溥量┗衔�,在濃度為10μg/mL的對(duì)COX-2的活性抑制篩選實(shí)驗(yàn)中,有4個(gè)抑制率大于50%的化合物,其中有兩個(gè)化合物的IC50分別為4.65μM和8.49μM。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：華南理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：O621.25
【目錄】：

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