本文關(guān)鍵詞：抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險因素及臨床處置對策，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

中國防癆雜志2013，35（11）：858-864

·專家筆談·

抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險因素及臨床處置對策

雷建平  吳雪瓊  張文宏

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作者單位：330008 江西省胸科醫(yī)院（雷建平）；解放軍第三О九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所（吳雪瓊）；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科（張文宏）江西省胸科醫(yī)院結(jié)核病臨床診斷治療中心雷建平

【摘要】  抗結(jié)核治療中藥物性肝損傷較為常見，其發(fā)生原因復(fù)雜多樣，應(yīng)熟悉相關(guān)危險因素，完善實驗室檢查發(fā)現(xiàn)手段，探討合理的調(diào)整抗結(jié)核治療、護肝治療及停藥措施，努力實現(xiàn)治療和管理措施與時俱進。

【關(guān)鍵詞】  肝損傷；  藥物性；  診斷標準；  預(yù)防；  危險因素

Risk factors related to anti-tuberculosis drug-induced liver injury and countermeasures of clinical treatment  LEI Jian-ping*, WU Xue-qiong, ZHANG Wen-hong. *Chest Hospital of Jiangxi Province，Nanchang  330008，China.

【Abstract】  The Anti-tuberculosis drug-induced liver injury is common. It has complex and diverse reason. Its risk factors should be known, the laboratory examination methods should be improved. Explore the reasonable adjustment of anti-tuberculosis treatment, therapy for the liver protects and the measure of stop anti-tuberculosis medicine. Make the measure of tuberculosis treatment and management to keep pace with the times.

【Key words】  Liver injury；  Drug-induced；  Diagnostic standard；  Prevention；  Risk factor

藥物性肝損傷是由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝功能檢測異常，屬于藥物引起的肝臟毒性，不包括非藥物成分引起的肝臟損傷[1-2]，是抗結(jié)核治療中的常見問題。臨床表現(xiàn)多變，以乏力、納差、尿黃、惡心及右上腹不適為主，部分可出現(xiàn)黃疸[3]。在美國，藥物性肝損傷患者占住院患者的0.1%～3.0%，為引起急性肝衰竭并導(dǎo)致死亡的第一位因素[4]，同時也是常見的上市后藥品退出市場應(yīng)用的原因之一[5]。國內(nèi)文獻報道接受抗結(jié)核治療者發(fā)生可逆性中度轉(zhuǎn)氨酶升高者占15％～30％[6-8]。有學(xué)者對1996—2005年近10年文獻報道的抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)發(fā)生率進行了統(tǒng)計，平均達12.62％。其中肝損傷發(fā)生率為11.90％[9]。

抗結(jié)核治療中藥物性肝損傷的診治，目前尚缺乏臨床診治指南和專家共識。這既是臨床工作者的迫切需要，也是業(yè)界亟需共同努力解決的問題。

抗結(jié)核藥物肝損傷的類型

抗結(jié)核藥物所致肝損傷的機制大致分為中毒性和免疫性兩方面[6-11]。

1.中毒性肝損傷機制：（1）干擾肝細胞內(nèi)代謝過程，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高、肝內(nèi)膽汁淤積、肝細胞脂肪變性和壞死；（2）通過損傷肝細胞基本結(jié)構(gòu)，破壞肝細胞，最終導(dǎo)致肝細胞壞死。中毒性肝損傷的發(fā)生與藥物種類和用藥劑量密切相關(guān)。

2.免疫性肝損傷機制：（1）Ⅲ型超敏反應(yīng)在肝內(nèi)形成抗原抗體復(fù)合物，在補體的參與下引發(fā)破壞肝細胞和肝內(nèi)毛細膽管細胞的超敏反應(yīng)；（2）Ⅳ型超敏反應(yīng)可形成針對攜帶靶抗原的肝細胞的溶細胞效應(yīng)；（3）慢性乙型肝炎（簡稱“乙肝”）患者接受抗結(jié)核治療時，抗結(jié)核藥物的肝損傷作用有可能降低肝組織對乙肝病毒復(fù)制的免疫控制，激發(fā)乙肝暴發(fā)；（4）免疫力低下或自身免疫缺陷者的肝損傷（如淤膽性肝炎）。臨床上還可遇到多型超敏反應(yīng)重疊的情況。此種肝損傷的發(fā)生與用藥劑量無密切關(guān)系。

抗結(jié)核治療肝損傷相關(guān)危險因素

一、抗結(jié)核治療中引起肝損傷的的藥物相關(guān)危險因素

與藥物本身的體內(nèi)代謝特點相關(guān)，主要在肝內(nèi)代謝的藥物更容易引發(fā)肝損傷；脂溶性影響藥物的親和細胞類型；血漿蛋白結(jié)合程度影響游離藥物濃度；多種抗結(jié)核藥物的聯(lián)合使用或藥物使用劑量過大。

（一）藥物種類

不同藥物的肝毒性不一樣，與其在肝內(nèi)的聚集濃度、在肝內(nèi)代謝的方式和程度等多種因素相關(guān)。

1.利福霉素類：利福霉素類藥物中以利福平（RFP）對肝臟的毒副反應(yīng)最大。RFP主要經(jīng)膽汁排泄，其膽汁中的濃度可為血漿的2000倍，主要干擾膽紅素和葡萄糖醛酸結(jié)合及排泄，導(dǎo)致血非結(jié)合型膽紅素（又稱間接膽紅素或游離膽紅素）增高、黃疸和排泄色素功能受損，使用 RFP發(fā)生黃疸的比例是其他抗結(jié)核藥物引起黃疸合計比例的10倍以上[8,11]。

2.異煙肼(INH)：在肝內(nèi)通過Ｎ-乙酰轉(zhuǎn)移酶作用與乙�；Y(jié)合成乙�；悷熾�，隨后在肝內(nèi)被水解為毒性較強的乙酰肼，后者通過肝細胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)變成反應(yīng)介質(zhì)，再與細胞蛋白結(jié)合導(dǎo)致肝細胞變性和壞死。代謝過程中生成低分子自由基，也可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起藥物性肝炎[8,12-13]。在RFP問世之前，INH的成人用量是每天10～20 mg/kg，不良反應(yīng)的發(fā)生率高；現(xiàn)在成人用量為每天5～10 mg/kg，不良反應(yīng)的發(fā)生率極低，幾乎不會引起肝損傷。目前的INH使用說明書上建議最高用量不超過0.3 g/d是不恰當(dāng)?shù)�，這將是造成低劑量用藥過程中誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生的重要原因。

3.吡嗪酰胺：通過影響蛋白質(zhì)合成等環(huán)節(jié)使肝細胞胞質(zhì)膜或亞微細胞器受損，導(dǎo)致細胞膜的完整性喪失，進而肝細胞發(fā)生變性和壞死[12]。

4.乙胺丁醇：約10%～20%在肝臟代謝，常見視神經(jīng)損傷，如球后視神經(jīng)炎、視神經(jīng)中心纖維損傷。與乙硫異煙胺合用可增加黃疸性肝炎等并發(fā)癥[11]。

5.喹諾酮類：主要通過腎臟代謝。環(huán)丙沙星肝功能異常發(fā)生率為1.5%，多為一過性生化指標升高，如天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）、總膽紅素升高等，諾氟沙星肝損傷發(fā)生率為2％～4%，左氧氟沙星長期應(yīng)用的患者肝損傷的發(fā)生率有增加，尚未有具體的數(shù)據(jù)報告[13]。拜耳公司說明書中指出，莫西沙星禁用于肝功能受損(Child Pugh C級)和轉(zhuǎn)氨酶比正常值上限高5倍以上的患者(拜耳公司警告莫西沙星導(dǎo)致嚴重肝損害和皮膚反應(yīng)[EB/OL]. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物警戒快訊，2008，（5）：2.(2008-06-18)[2013-09-10]. ）。加拿大衛(wèi)生部對莫西沙星的安全性進行了評價，表明莫西沙星可能導(dǎo)致罕見但可致命的肝損傷風(fēng)險，包括肝衰竭。2010年3月22日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布有關(guān)修改處方類抗菌藥莫西沙星藥品說明書的通知，增加了該藥品會導(dǎo)致罕見的嚴重肝損傷風(fēng)險這一重要安全信息（加拿大修訂說明書警示莫西沙星嚴重肝損傷風(fēng)險[EB/OL].國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥物警戒快訊,2010,(7):2.（2010-06-07）[2013-09-10]. ）。

6.氨基糖苷類：在人體內(nèi)不代謝滅活，約90%的藥物以原形經(jīng)腎小管濾過排出，極少引起肝臟不良反應(yīng)[14]。

7.對氨基水楊酸(PAS)：在肝中代謝，50%以上經(jīng)乙酰化成為無活性代謝物。給藥后85%在7～10 h內(nèi)經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌迅速排出；14%～33%以原形經(jīng)腎排出，50%為代謝物。PAS有效地延緩和阻滯INH在體內(nèi)的乙酰化過程，可能影響RFP的吸收�？筛蓴_肝內(nèi)凝血酶原的合成，造成出血傾向，停藥后可恢復(fù)。使用PAS約有0.3％～5%可發(fā)生超敏反應(yīng)，其中40%有轉(zhuǎn)氨酶升高[11]。

8.對氨基水楊酸異煙肼[15]：INH與PAS的化學(xué)合成物。本品的抗結(jié)核療效顯著優(yōu)于INH，抗結(jié)核效力約為INH的5倍，10mg/kg/d的治療效果顯著優(yōu)于INH(20mg /kg/d)+PAS(200mg/kg/d)的物理混合�？稍鰪娂装钡�、乙硫異煙胺的不良反應(yīng)。其對肝臟的不良反應(yīng)作用遠低于常規(guī)用量的的INH或PAS。

9.丙硫異煙胺：主要在肝內(nèi)代謝。經(jīng)腎排泄，1%為原形，5%為有活性代謝物，其余均為無活性代謝產(chǎn)物。與INH及其他抗結(jié)核藥合用時可延緩耐藥菌株的產(chǎn)生，但同時也可能加重其不良反應(yīng)。

（二）藥物劑量

與血藥濃度直接相關(guān)，更與藥物的游離濃度有關(guān)、與藥物在肝內(nèi)的濃度相關(guān)。

藥物的聯(lián)合使用

（1）WHO推薦的標準短程化療方案中聯(lián)用RFP、INH、吡嗪酰胺等，在肝損傷等不良反應(yīng)方面有協(xié)同效應(yīng)[11-12,16]。（2）與其他對肝臟有毒副作用的藥物（如大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物）合用，將增加肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率[6-11]。INH類與乙酰氨基酚（撲熱息痛）合用可誘導(dǎo)CYP2E1酶活性增強，生成有毒代謝產(chǎn)物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亞胺；RFP與乙酰氨基酚合用，可誘導(dǎo)產(chǎn)生CYP3A4，CYP3A4在肝臟微粒體內(nèi)使乙酰氨基酚轉(zhuǎn)化為對肝臟毒性很強的N-乙酰-P-氨基苯唑酮。合并使用其他主要在肝內(nèi)代謝或影響肝臟代謝的藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、安定、巴比妥等，對女性影響更明顯。

（三）藥物過敏性肝損傷相關(guān)危險因素

1．不同藥物的變應(yīng)原性不同

（1）尚未見抗結(jié)核藥物本身作為變應(yīng)原直接引發(fā)過敏性肝損傷的報告。（2）間斷使用利福平的患者RFP結(jié)合在血漿大分子上形成復(fù)合抗原，促使抗RFP抗體產(chǎn)生。這種抗原抗體復(fù)合物形后，當(dāng)RFP一次較大劑量使血中藥物濃度驟然升高，而RFP抗體相對較少時，引起一系列免疫損傷（只有抗原略多于抗體的情況下才產(chǎn)生中等可溶性免疫復(fù)合物），累及肝臟功能或直接損傷肝細胞。

2．過敏反應(yīng)的泛化反應(yīng)。在抗結(jié)核治療中，有的過敏反應(yīng)的始動因子不是抗結(jié)核藥物，而是因進食某種過敏性食物或其他曾引發(fā)過敏的藥物。由過敏食物或其他藥物引發(fā)過敏反應(yīng)，由于泛化反應(yīng)引發(fā)同時在使用的抗結(jié)核藥物的過敏反應(yīng)。

3．與患者過敏體質(zhì)相關(guān)，主要與抗結(jié)核藥物過敏有關(guān)。

4．與免疫增強劑的使用不合理有關(guān)。

5．過敏性肝損傷主要發(fā)生于Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng)，如RFP可引起多種類型的超敏反應(yīng), 在大劑量間歇用藥的患者中,大多數(shù)在血清中可檢測到抗RFP抗體，其形成的抗原抗體復(fù)合物可引發(fā)Ⅲ型超敏反應(yīng)造成肝細胞損傷；Ⅳ型超敏反應(yīng)也可導(dǎo)致肝細胞損傷。過敏性肝損傷也可并發(fā)于Ⅰ、Ⅱ型超敏反應(yīng)。最常引起嚴重損傷甚至危及生命的是Ⅱ或Ⅲ型超敏反應(yīng)，尤其以Ⅱ型超敏反應(yīng)（溶血細胞包括紅細胞、血小板、白細胞）對生命威脅最大。重癥Ⅲ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)可引發(fā)急性肝壞死、急性肝衰竭。

6．肝內(nèi)膽汁淤積的免疫學(xué)研究提示,藥物性肝內(nèi)膽汁淤滯與包括微絲系統(tǒng)在內(nèi)的肝細胞骨架受損有關(guān)，細胞骨架的受損造成膽汁排泄系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)生障礙，膽汁不能順利排泄，出現(xiàn)膽汁淤積。

二、患者因素

1．   先天性肝藥酶因素。許多基礎(chǔ)研究提示，N-乙�；D(zhuǎn)移酶、細胞色素氧化酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、肝細胞內(nèi)微粒體酶等缺陷影響藥物代謝[17-22]。

2．   過敏體質(zhì)、自身免疫病或潛在自身免疫缺陷者，更容易發(fā)生過敏性或免疫缺陷性肝損傷。

3．   器官老化導(dǎo)致肝臟和（或）腎上腺皮質(zhì)代償能力下降[22]。

4．   不良生活習(xí)慣如嗜酒引起酒精中毒性慢性肝病，導(dǎo)致肝臟代償能力下降或已存在潛伏性肝損傷。

5．   基礎(chǔ)疾病。

1）常見肝臟基礎(chǔ)疾病：慢性肝病的原因很多，有病毒性肝炎、酒精中毒、膽汁淤滯、循環(huán)障礙（慢性心衰，縮窄性心包炎、其他影響血液循環(huán)的慢性心臟疾�。�、免疫紊亂、代謝紊亂、工業(yè)毒物或藥物、營養(yǎng)障礙、血吸蟲病性肝纖維化、原因不明的隱源性肝硬化等。（1）慢性肝炎：主要為乙肝和丙型肝炎（簡稱“丙肝”）。1984—1987年,在黑龍江、河北、河南、湖南、上海五個�。ㄊ校┱{(diào)查，報告慢性肝炎患病率為158.25/10萬，與病毒性肝炎有關(guān)的肝病死亡(包括肝癌)標化率為22.65/10萬。病毒性肝炎或肝炎病毒攜帶者，大多已經(jīng)存在不同程度的或隱性的肝損傷，抗結(jié)核藥物的使用對肝細胞的毒副作用還可能激發(fā)病毒性肝炎（大多為乙肝）的暴發(fā)和進展。合并病毒性肝炎或攜帶肝炎病毒是抗結(jié)核治療中的重要危險因素[23-30]。（2）酒精中毒性慢性肝病：我國常見的肝臟疾病之一，嚴重危害人民健康。20世紀80年代至90年代嗜酒者在一般人群中的比例從0.21%升至14.3%；本世紀初，中國南方及中西部省份流行病學(xué)調(diào)查顯示，飲酒人群增至30.9%～43.4%。成人群體酒精性肝病患病率為4.3%～6.5%，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例從1991年的4.2%增至1996年的21.3%。歐美國家因酒精性肝病引起的肝硬化占肝硬化總數(shù)的60%～70%。我國酒精性肝硬化在肝硬化的病因構(gòu)成比從1999年的10.8%上升到2003年的24.0%。酒精所致的肝臟損傷已經(jīng)在中國成為一個不可忽視的問題[31-33]。（3）非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)：成人非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率介于12%～24%。是一種與胰島素抵抗( insulin resistance, IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。NAFLD是歐美等西方發(fā)達國家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病最常見的原因，普通成人NAFLD患病率為20%～33%，其中NASH和肝硬化分別占10%～20%和2%～3% 。肥胖癥患者NAFL患病率為60%～90%、NASH為20%～25%、肝硬化為2%～8%，2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%～55%和27%～92% 。隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，中國的上海、廣州和香港等發(fā)達地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右[34-36]。（4）代謝紊亂性慢性肝�。后w內(nèi)對某種物質(zhì)新陳代謝不良所導(dǎo)致的肝病。如甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）、糖尿病患者等。甲亢患者中甲亢性肝病的發(fā)生率為16.1%～62.5%，隨著年齡的增長而增長。糖尿病并發(fā)肝硬化的發(fā)生率從1%～20%不等。（5）自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）：是一種由自身免疫介導(dǎo)的肝臟慢性炎癥損傷性疾病。與其他病因引起的慢性肝炎相比，自身免疫性肝炎相對少見。在北歐，自身免疫性肝炎的年發(fā)病率為“(1～2)/100 000”，年流行率為“(11～17)/100 000”。亞洲地區(qū)尚缺乏本病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但近年診斷AIH 的患者數(shù)量明顯增多[37-39]。（6）其他慢性肝�。貉h(huán)障礙性肝病、膽汁淤積[40]、工業(yè)毒物或藥物、營養(yǎng)不良、血吸蟲肝病、原因不明的隱源性肝硬化等，尚缺乏流行病學(xué)相關(guān)資料。

2）嚴重結(jié)核病、合并其他嚴重的全身性疾�。哼@些均可影響肝臟解毒功能，易出現(xiàn)抗結(jié)核藥物肝損傷[22]。

3）低蛋白血癥及營養(yǎng)不良：低蛋白血癥不僅反映肝臟合成蛋白質(zhì)的能力下降，低蛋白血癥和低血紅蛋者均可導(dǎo)致游離藥物濃度升高，增加肝毒性的發(fā)生[6-8,11]。

4）內(nèi)分泌疾�。喝缒I上腺皮質(zhì)功能下降、女性內(nèi)分泌改變期等，可導(dǎo)致肝組織抗感染、抗超敏反應(yīng)和抗毒性反應(yīng)能力降低。

三、醫(yī)護及管理因素

（1）由于部分醫(yī)護人員的知識局限，對肝損傷相關(guān)危險因素、應(yīng)檢查項目、診斷和防范方法缺乏了解或不了解。（2）由于部分醫(yī)護人員不能正確地把握降低醫(yī)療費用和合理檢查的尺度，放棄了必要的檢測和監(jiān)測。（3）由于部分醫(yī)護人員對規(guī)范化治療的概念存在認識誤區(qū)，不知道必須遵循一般和個體化相結(jié)合的原則，片面地將一般原則當(dāng)作規(guī)范化原則。（4）未能及時發(fā)現(xiàn)和治療肝臟基礎(chǔ)疾病和全身性疾病。（5）免疫調(diào)節(jié)劑的使用不合理[39]。

四、防控策略上的原因

防治策略在與時俱進上還存在差距。（1）防治策略中缺乏控制抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的內(nèi)容。目前國家結(jié)核病防治策略主要是依據(jù)世界衛(wèi)生組織的發(fā)展中國家的結(jié)核病防治策略，其目標是用有限的資源控制結(jié)核病傳染源（主要治療和管理排菌患者），并治愈盡可能多的患者，但藥物不良反應(yīng)常會影響防治策略的實施效果。因此，防治策略中應(yīng)重視抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的控制。（2）對使用抗結(jié)核藥物之前的檢查項目和治療中的應(yīng)監(jiān)測項目缺乏規(guī)范指導(dǎo)。從前述肝損傷危險因素分析可以看出，許多臨床檢測項目應(yīng)列入監(jiān)測管理范疇。目前，我國結(jié)核病防治指南中未將抗結(jié)核治療前和治療中藥物性肝損傷列入監(jiān)測內(nèi)容。臨床工作者缺乏指南的指導(dǎo)，肝臟功能監(jiān)測項目開展主要取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，這就給抗結(jié)核治療可能發(fā)生的不良反應(yīng)留下了隱患。（3）對醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)不足，以致許多醫(yī)務(wù)人員、特別是基層醫(yī)務(wù)人員對于結(jié)核病治療中肝損傷的危險因素認識不足、對肝功能的判斷及分級標準認識不夠。（4）組合藥問題。對當(dāng)前“規(guī)范化”的概念有必要重新認識。其實對任何一個患者的治療都存在一個“一般原則”和“個體化原則”相結(jié)合的問題�！耙话阍瓌t”和“個體化原則”相結(jié)合才是較為完整的規(guī)范化。我國廣大群眾愚昧無知的文盲時代已經(jīng)過去、無醫(yī)保的時代已經(jīng)過去、法盲時代已經(jīng)過去。組合藥制劑是我國經(jīng)濟發(fā)展特殊時期的特殊產(chǎn)物，不利于采取個體化治療和防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

（五）還沒有針對抗結(jié)核治療中藥物不良反應(yīng)的補償機制

在結(jié)核病治療中一旦發(fā)生不良反應(yīng)或死亡患者，常令結(jié)核病防治機構(gòu)陷入醫(yī)療糾紛，影響到國家結(jié)核病防治規(guī)劃的落實。

對肝損傷判斷及分級標準的認識

一、藥物性肝損傷的判斷標準  目前臨床上使用的藥物性肝損傷的判斷標準，仍然是1989年歐洲和美國專家巴黎國際共識會議對藥物性肝損傷達成的巴黎共識[41]，將肝損傷定義為：血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常上限值（ULN）的2倍以上，或AST、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和總膽紅素水平同時升高，且其中1項指標高于2×ULN。上述指標增高在2×ULN以內(nèi)的，稱之為“肝功能檢查異�！�。根據(jù)酶學(xué)指標將藥物性肝損傷分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型3種。肝細胞損傷型ALT≥2×ULN且ALT活動度/ALP活動度比值等于或超過5（ALT活動度=ALT實際值/ALT 1×ULN；ALP活動度=ALP實際值/ALP 1×ULN）。二、肝損傷的分級標準  關(guān)于肝損傷的分級標準至今尚不統(tǒng)一。目前，目前國際上用于診斷藥物性肝炎的常用診斷標準表，如Maria評分表，1993年改良的Danan評分表，日本DDw-J診斷標準等在國內(nèi)基本上沒有被應(yīng)用[9]。不同學(xué)者分別將ALT檢測值≥5×ULN、≥8×ULN、≥10×ULN作為重度肝損傷的標準。雖然不同文獻對抗結(jié)核藥物引起肝損害的定義不盡相同，但Tostmann等[10]指出，比較受認同的定義是：在抗結(jié)核藥物治療中，無肝炎癥狀的患者，ALT升高至正常上限值的5倍以上；或有肝炎癥狀的患者，ALT升高至正常上限的3倍或者膽紅素升高至正常上限的2倍以上，同時需要除外病毒性肝炎，自身免疫性肝炎和其他原因引起的肝損傷。其嚴重程度可以是無癥狀的輕度肝轉(zhuǎn)氨酶升高，重癥者可以出現(xiàn)急性肝衰竭。三、肝衰竭的判斷標準  2012年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會肝衰竭與人工肝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會重型肝病與人工肝學(xué)組制定的《肝衰竭診療指南》[42]對肝衰竭的定義為：多種因素引起的嚴重肝臟損傷，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。其中，急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)以Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭為急性肝衰竭；起病較急，15 d至26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)為亞急性肝衰竭；在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性肝功能失代償為慢加急性(亞急性)肝衰竭；在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)慢性肝功能失代償為慢性肝衰竭。指南中急性肝衰竭的診斷標準為：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)并有以下表現(xiàn)者。（1）極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴重消化道癥狀。（2）短期內(nèi)黃疽進行性加深。（3）出血傾向明顯，凝血酶原活動度(prothrombin activity，PTA)≤40%[或國際標準化比值（INR³1.5）]，且排除其他原因。（4）肝臟進行性縮小。

亞急性肝衰竭和慢加急性(亞急性)肝衰竭:起病較急，2~26周出現(xiàn)一下表現(xiàn)者：（1）極度乏力，并有明顯的消化道癥狀。（2）黃疸迅速加深，血清總膽紅素大于正常值上限10倍或每日上升17.1 μmol/L（1×ULN）。（3）伴或不伴有肝性腦��；（4）出血傾向明顯，凝血酶原活動度（PTA）≤40%（或INR³1.5）并排除其他原因者。轉(zhuǎn)氨酶水平并非肝衰竭的判斷標準。

應(yīng)對或控制相關(guān)危險因素的決策思考

針對前述抗結(jié)核治療中肝損傷的危險因素包括藥物因素、患者因素、醫(yī)務(wù)人員因素、防治策略因素的分析，提出以下決策思考建議。

一、在抗結(jié)核治療之前必須排查肝臟基礎(chǔ)疾病，規(guī)范病史采集內(nèi)容。

使用抗結(jié)核藥物前應(yīng)當(dāng)全面詢問患者的肝臟基礎(chǔ)疾病及可能影響肝臟功能的相關(guān)全身性疾病。包括：⑴飲食習(xí)慣；⑵飲酒史；⑶各型肝炎史特別是乙型肝炎、丙型肝炎病史及其潛在感染史；⑷膽管疾病史；⑸營養(yǎng)不良有關(guān)病史；⑹內(nèi)分泌及代謝性疾病史；⑺引發(fā)肝臟病變的寄生蟲接觸史及發(fā)病史；⑻中毒史；⑼用藥不良反應(yīng)史；⑽過敏史及過敏性疾病家族史；⑾是否有便秘；⑿當(dāng)前是否在服用治療其他疾病的藥物，等等。

二、抗結(jié)核治療前和治療中應(yīng)規(guī)范檢測和監(jiān)測的實驗室及相關(guān)輔助檢查項目

從前述肝損傷危險因素分析可以看出，許多臨床檢測項目應(yīng)列入監(jiān)測管理范疇。我國結(jié)核病防治指南中應(yīng)將抗結(jié)核治療前和治療中藥物性肝損傷列入監(jiān)測內(nèi)容。臨床工作者要正確面對患者不一定合理的降低醫(yī)療費用要求的壓力，堅持合理檢查。

當(dāng)前要將針對抗結(jié)核治療中肝損傷隱患的檢測項目全面普及開展還是不現(xiàn)實的，但應(yīng)逐步開展和完善。

三、治療前應(yīng)檢測肝病危險因素相關(guān)項目

1.常規(guī)項目：⑴血常規(guī)；⑵肝功能（包括轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、球蛋白、堿性磷酸酶、膽堿脂酶、凝血酶原活動度等）；⑶病毒性肝炎（特別是乙型肝炎、丙型肝炎等肝炎）抗原抗體檢查；⑷慢性膽管疾�。òㄒ饶懝芗膊。z查；⑸脂肪肝以及肝硬化等相關(guān)指標的檢查。

2.選擇項目：（1）針對病史采集及常規(guī)檢測中發(fā)現(xiàn)的肝病危險因素進行相應(yīng)的檢查。（2）病毒性肝炎抗原陽性者應(yīng)檢測相應(yīng)肝炎病毒的病毒載量（DNA拷貝數(shù)）。（3）有代謝性疾病及內(nèi)分泌疾病者應(yīng)檢查是否存在非酒精性脂肪肝。（4）有過敏反應(yīng)史或過敏性家族史者應(yīng)做過敏體質(zhì)和過敏反應(yīng)類型的相關(guān)檢測。有條件的單位可酌情開展免疫球蛋IgE、IgM、IgG、IgA、補體C3、補體C4檢測，T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+ 檢測。以備鑒別超敏反應(yīng)及判斷超敏反應(yīng)類型。（5）逐步創(chuàng)造條件開展肝毒性相關(guān)的藥物代謝酶基因型檢測進行肝毒性風(fēng)險預(yù)測。

四、治療中應(yīng)監(jiān)測項目

1．常規(guī)項目：（1）肝腎功能。（2）血常規(guī)。

2.選擇項目：（1）有病毒性肝炎者應(yīng)將相應(yīng)肝炎病毒抗原與抗體、病毒載量列入治療中的監(jiān)測內(nèi)容。（2）酌情開展已存在的全身性疾病的監(jiān)測。（3）有條件的單位應(yīng)酌情開展抗結(jié)核藥物的血藥濃度檢測。（4）凝血酶原活動度檢測。（5）出現(xiàn)超敏反應(yīng)者檢測免疫球蛋IgE、IgM、IgG、IgA、補體C3、補體C4，以及T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+ 檢測等。

五、規(guī)范治療中應(yīng)監(jiān)測項目的檢測時間間隔。

（1）有肝臟基礎(chǔ)疾病者，治療開始階段宜2周復(fù)查一次肝腎功能、血常規(guī)。經(jīng)1～2個月監(jiān)測未見異常者改為每月監(jiān)測。（2）無肝臟基礎(chǔ)疾病者，每月監(jiān)測一次肝腎功能、血常規(guī)。（3）治療中發(fā)現(xiàn)肝損傷者，在采取護肝措施（包括使用合理的護肝藥和調(diào)整抗結(jié)核藥物）的同時，要求每2周復(fù)查肝功能、血常規(guī)。其中膽紅素每日上升達1×ULN者應(yīng)1～3 d 內(nèi)監(jiān)測一次肝功能。（4）初次處方結(jié)核藥時要告知患者，治療中如出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀及乏力等全身不適反應(yīng)，應(yīng)及時復(fù)查肝腎功能和血常規(guī)，不受以上檢查時間間隔的約束。（5）伴有病毒性肝炎者，在抗病毒治療的同時，每3個月監(jiān)測一次病毒抗原；治療初期每月監(jiān)測一次病毒DNA拷貝數(shù)，待病毒拷貝數(shù)轉(zhuǎn)陰性后每2～3個月監(jiān)測一次。

六、制定針對已測知危險因素的應(yīng)對措施

1.治療合并的肝臟基礎(chǔ)疾�。喊ú《拘愿窝�，如乙型肝炎、丙型肝炎的抗病毒治療。（1）并存乙型肝炎當(dāng)病毒載量≥2 000 IU/ml（相當(dāng)于DNA≥104拷貝/ml）者同時給予抗乙型肝炎病毒治療；治療前已有肝功能異常且乙型肝炎病毒載量高于可檢測水平者也同時給予抗乙型肝炎病毒治療；乙型肝炎肝硬化者即使乙型肝炎病毒DNA檢測陰性也同時給予抗乙型肝炎病毒治療[26-27]。（2）合并丙型肝炎者，同時給予利巴韋林抗病毒治療[28-30]。（3）酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝者、肝內(nèi)膽汁淤積癥者、自身免疫性肝炎患者也應(yīng)同時給予相應(yīng)的診斷和處理[31-40]。

2.糾正低蛋白血癥和營養(yǎng)不良：包括靜脈補充、改善食欲、提高消化功能、改善食物營養(yǎng)結(jié)構(gòu)等措施。

3.避免聯(lián)合使用增強肝毒性的其他藥物：如乙酰氨基酚、紅霉素、阿奇霉素等。

4.選擇對肝臟毒副反應(yīng)較小的抗結(jié)核藥物組成聯(lián)合方案：有肝臟基礎(chǔ)疾病者聯(lián)合方案中將RFP改為利福噴丁。部分不能使用吡嗪酰胺者可用左氧氟沙星替代。

5.酌情使用護肝藥：水飛薊賓、雙環(huán)醇、甘草酸苷、葡醛內(nèi)酯、復(fù)方聯(lián)苯雙酯、肌苷、還原型谷胱甘肽等均是很好的護肝藥，其中有高血壓和糖尿病者不可使用甘草制劑護肝。膽紅素升高者可選用熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸和甘草酸鎂制劑等藥物治療。

6.加強治療中肝功能的監(jiān)測：如上所述。

7.患者注意事項：治療期間禁止飲酒，避免過度的疲勞并保證良好的生活習(xí)慣。

8.避免不適當(dāng)?shù)厥褂妹庖哒{(diào)節(jié)劑[39]：合理使用免疫制劑的建議指導(dǎo)意見如下：（1）  在結(jié)核病活動性尚未有效控制階段，乙型肝炎HBsAg陽性、HbsAg和HbeAg均陽性及病毒復(fù)制尚未得到有效控制的肝炎患者，應(yīng)避免使用促炎性反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)劑如γ-干擾素等。（2）過敏體質(zhì)者盡量避免使用免疫調(diào)節(jié)劑。（3）需要使用免疫調(diào)節(jié)劑者，應(yīng)待炎性反應(yīng)高峰期緩解之后，如抗結(jié)核治療或（和）抗病毒治療4周后再使用。

七、出現(xiàn)肝損傷時的應(yīng)對措施

抗結(jié)核治療中出現(xiàn)肝損傷達到何種程度時應(yīng)該停用抗結(jié)核藥，尚無統(tǒng)一判斷標準，掌握的難度也很大。有學(xué)者將達到肝損傷標準（ALT≥2×ULN或（和）總膽紅素≥2×ULN）作為停藥標準；也有建議如果ALT≥2×ULN或者血膽紅素升高，INH和RFP就應(yīng)停用。郭英江等[8]曾報告轉(zhuǎn)氨酶達 8×ULN、總膽紅質(zhì)達4×ULN的患者在嚴密觀察下給予INH、RFP和吡嗪酰胺，同時靜脈滴注還原型谷胱甘肽0.6 g/d，治療10 d后一般癥狀明顯好轉(zhuǎn)，總膽紅素恢復(fù)正常。筆者2001年曾報告總膽紅素≥4×ULN者，給予激素治療和短期停用抗結(jié)核藥，1～2周內(nèi)肝功能基本恢復(fù)，在給予護肝藥和糖皮質(zhì)激素短程治療法保護下，再將原方案中RFP改為利福噴丁繼續(xù)抗結(jié)核治療，肝功能未再出現(xiàn)異常。亦有報告用RFP后黃疸指數(shù)升高，經(jīng)并用激素和更改方案，持續(xù)治療成功者。筆者近10年來，對ALT＜8×ULN或（和）總膽紅素＜5×ULN時不輕易停止抗結(jié)核治療，酌情選擇對肝臟不良反應(yīng)較小的抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案在護肝、利膽等保護措施下繼續(xù)抗結(jié)核治療均取得較好的效果。

筆者認為出現(xiàn)肝損傷時的應(yīng)采取以下措施：

1.加強肝腎功能和血常規(guī)的監(jiān)測：治療中出現(xiàn)肝功能異�；驌p傷者2周內(nèi)監(jiān)測肝功能。膽紅素升高較快者應(yīng)每天監(jiān)測膽紅素升高的速度，，以便防止肝衰竭的發(fā)生、及時救治肝衰竭。

2.調(diào)整抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案：需結(jié)合肝臟基礎(chǔ)疾病檢查和肝功能、免疫學(xué)參數(shù)檢測結(jié)果作出綜合判斷，分級處理。（1）治療中轉(zhuǎn)氨酶升高達到肝損傷者，將聯(lián)合方案中的RFP改換為利福噴丁，同時給予適當(dāng)?shù)淖o肝藥物治療，而不停止抗結(jié)核治療。（2）當(dāng)總膽紅素≥2×ULN時，除將利福平改換為利福噴丁外，常加用保肝退黃利膽藥（如熊去氧膽酸等），然后根據(jù)繼續(xù)監(jiān)測情況確定是否停用利福噴丁或（和）吡嗪酰胺。

3.以下情況應(yīng)暫停抗結(jié)核治療：（1）在肝損傷的處理和觀察過程中，如果ALT和總膽紅素繼續(xù)升高，并達到ALT≥6×ULN或（和）總膽紅素≥3×ULN時，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況考慮是否暫時停用抗結(jié)核藥物；當(dāng)ALT≥8×ULN或（和）總膽紅素≥5×ULN時應(yīng)暫時停用抗結(jié)核藥物，給予護肝及利膽藥物治療；首診即發(fā)現(xiàn)ALT≥8×ULN和（或）總膽紅素≥5×ULN者亦應(yīng)暫時停用抗結(jié)核藥物，給予護肝及利膽藥物治療，待肝功能恢復(fù)正常后再逐漸使用除RFP之外的抗結(jié)核藥物，形成新的聯(lián)合方案。根據(jù)隨后的監(jiān)測結(jié)果再確定是否需要使用或替換吡嗪酰胺。（2）對于有超敏反應(yīng)引起肝損傷者（血清IgM或IgG水平較治療前顯著升高且伴有補體水平升高，或CD8+ T細胞治療后異常升高），立即停用抗結(jié)核藥物及正在使用的各種藥物，給予大劑量糖皮質(zhì)激素抗變態(tài)反應(yīng)治療。待過敏反應(yīng)完全過去之后，再與患者和家屬協(xié)商，考慮是否逐個選擇未曾使用過的抗結(jié)核藥物恢復(fù)抗結(jié)核治療。（3）出現(xiàn)肝衰竭早期表現(xiàn)者，應(yīng)及時進行人工肝治療[42-43]。在人工肝治療控制肝衰竭后，可同時繼續(xù)抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案治療。但要特別注意，人工肝血漿置換術(shù)雖然可有效減輕肝衰竭所致血液中毒性物質(zhì)對全身器官組織的毒性作用，卻難以阻斷已經(jīng)啟動的過敏性肝壞死的過程。阻斷過敏性肝壞死過程必須使用大劑量糖皮質(zhì)激素，Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)者可使用大劑量丙種球蛋白中和抗原抗體復(fù)合物或競爭性阻斷Ⅲ型超敏反應(yīng)。

4．人工肝和肝移植技術(shù)

人工肝和肝移植技術(shù)已是藥物性肝衰竭的重要救治手段[42-44]。人工肝可為肝衰竭病人延續(xù)生命，為實現(xiàn)肝移植爭取時間，肝移植可能令肝衰竭患者獲得新生。

八、加強抗結(jié)核治療肝損傷相關(guān)基礎(chǔ)研究和新技術(shù)的應(yīng)用

提高實驗室檢測水平。（1）逐步將肝藥物代謝酶（N-乙�；D(zhuǎn)移酶、細胞色素氧化酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、肝細胞內(nèi)微粒體酶等）基因型檢測技術(shù)應(yīng)用于臨床。（2）將血藥濃度檢查列入臨床監(jiān)測內(nèi)容。（3）建立過敏藥物體外試驗手段。

九、必須進一步共同關(guān)注的事宜

（1）加強結(jié)核病防治工作人員抗結(jié)核治療肝損傷相關(guān)知識的培訓(xùn)教育。（2）實現(xiàn)結(jié)核病防控策略的與時俱進。（3）建立針對藥物不良反應(yīng)的補償機制。

展  望

提高和普及結(jié)核病治療中肝損傷相關(guān)知識，完善檢測手段，規(guī)范監(jiān)測內(nèi)容、完善合理的治療應(yīng)對措施，特別是建立和完善抗結(jié)核治療中肝損傷的防治規(guī)范，必然會減少抗結(jié)核治療中肝損傷的發(fā)生，提高結(jié)核病的治療質(zhì)量，降低醫(yī)療風(fēng)險。既有利于提高人民的健康水平，保護患者的合法權(quán)益，也可減少“醫(yī)-患”矛盾和降低醫(yī)療賠款的重大負荷。寄希望于全體同道和全社會的共同努力，更好地造福人類。

  本文關(guān)鍵詞：抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險因素及臨床處置對策，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。