本文關鍵詞：基于EST模型的全氟烷基化合物致心肌發(fā)育毒性作用及其定量蛋白質組學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學》 2013年

基于EST模型的全氟烷基化合物致心肌發(fā)育毒性作用及其定量蛋白質組學研究

張瑩瑩  

【摘要】：胚胎干細胞測試(embryonic stem cell test. EST)體系以胚胎干細胞(embryonic stem cell, ES cell)分化為心肌細胞模型為基礎,是歐洲代替方法驗證中心(the European Center for the Validation of Alternative Methods, ECVAM)提出的作為體外篩選和評價受試物(包括藥物或環(huán)境中化合物等)可能具有的發(fā)育毒性手段。該體系能基本模擬乃至重現(xiàn)體內(nèi)心肌分化和發(fā)育復雜全程,富含大量心肌發(fā)育依賴性生物信息,與體內(nèi)毒性實驗相比,具有對藥物作用反應迅速、干擾因素少、敏感性高等優(yōu)點。 全氟烷基化合物(Polyfluorinated Alkyl Substances, PFAS)被廣泛應用于工業(yè)生產(chǎn)和人類消費,包括全氟辛烷磺酸(Perfluorooctane Sulfonate, PFOS),全氟辛酸(Perfluorooctanoic Acid, PFOA),全氟丁基磺酸(Perfluorobutane Sulfonate, PFBS)等。該類化合物大量使用致使其以各種途徑進入全球范圍內(nèi)各種環(huán)境介質如水體、土壤、大氣中,并通過食物鏈傳遞放大生物效應,目前在人體以及許多動物組織中均發(fā)現(xiàn)濃度較高PFOS和PFOA存在。這類化合物在自然環(huán)境和生物體內(nèi)具不分解性和很高的生物積累能力,其所造成的全球性生態(tài)污染已成事實,這是直接關系到人類健康的重要問題。已有文獻報道PFOS具有發(fā)育毒性、生殖毒性、心血管毒性、神經(jīng)毒性等多重毒性效應,被認為是一類具有全身多臟器毒性化合物。雖然研究者已經(jīng)掌握了一些關于PFOS發(fā)育毒理學研究資料,但還處于初始階段,且多限于動物實驗。PFOS引起的發(fā)育毒性作用機制和敏感指標還遠未完全清楚。氨基酸進行穩(wěn)定同位素標記(Stable Isotope Labeling with Amino Acidsin Cell Cultures, SILAC)是近年來發(fā)展起來的比較蛋白組學新方法,可以對低豐度蛋白質直接捕獲和快速定性、定量鑒定分析,快速找出重要功能蛋白質。目前尚未見利用EST系統(tǒng)預測全氟烷基化合物對心肌發(fā)育毒性作用研究報道,也未見利用SILAC標記定量蛋白質組學技術研究該類化合物毒性作用機制,亟待深入探索加以論證。 基于上述背景,本學位論文主要利用EST模型從細胞毒性、分化抑制、基因蛋白表達不同水平系統(tǒng)論證全氟烷基系列化合物PFOS、PFOA和PFBS心肌發(fā)育毒性作用強弱等級及構效關系。為進一步重點考察PFOS對心肌發(fā)育毒性作用的具體分子機制,我們采用SILAC標記的蛋白組學方法定量研究PFOS干預ES細胞定向分化心肌細胞前后差異表達蛋白圖譜。采用GO分類方法探討差異蛋白的細胞位置、基因參與的生物過程、發(fā)揮的分子功能,通過Pathway分析PFOS對不同通路的影響,通過Network分析差異基因的網(wǎng)絡互作關系,并采用Western Blot法對差異蛋白予以驗證。研究結果將有利于揭示PFOS引起心肌發(fā)育毒性作用的早期分子事件和毒性敏感指標。同時有利于將EST作為一種有效的毒性評價體系在化合物成藥性或環(huán)境毒物對心肌毒性預測性評估中的推廣應用。 目的： 利用EST模型從細胞毒性、分化抑制、基因蛋白表達不同水平評價全氟烷基化合物PFOS、PFOA和PFBS對小鼠胚胎干(Mouse Embryonic Stem, mES)細胞定向分化為心肌細胞的發(fā)育毒性作用,分析該類化合物致心肌發(fā)育毒性的構效關系。并利用SILAC標記的定量蛋白質組學探討PFOS致心肌發(fā)育毒性作用機制。 方法： 利用經(jīng)典的懸滴培養(yǎng)法建立EST模型,加入不同濃度的青霉素、DPH、5-FU以及全氟烷基化合物PFOS、PFOA和PFBS,檢測受試物對mES定向心肌分化能力的影響獲得產(chǎn)生50%mES細胞分化抑制作用的濃度ID50D3；采用MTT法檢測受試物對ES細胞和3T3細胞的細胞毒性獲得產(chǎn)生50%細胞毒性作用的濃度IC50D3和IC503T3,經(jīng)發(fā)育毒性計算公式計算,并依據(jù)發(fā)育毒性判定標準評定受試物的發(fā)育毒性等級,并分析全氟烷基化合物致心肌發(fā)育毒性構效關系。 利用SILAC定量蛋白質組學技術考察PFOS干預ES細胞定向分化心肌細胞前后差異表達蛋白圖譜,分別用含輕型穩(wěn)定同位素(天然穩(wěn)定同位素)和重型穩(wěn)定同位素標記必需氨基酸的培養(yǎng)基,對mES分別進行培養(yǎng),待細胞標記完全后(標記率90%以上),將經(jīng)過輕、重型同位素標記的兩組細胞進行懸滴、懸浮、貼壁培養(yǎng),設定輕型同位素標記細胞為溶劑對照組,重型同位素標記細胞用PFOS處理�；衔锾幚�10天后收集樣本,分別提取蛋白等比例混合后經(jīng)SDS-PAGE分離,酶解提取肽,進行質譜檢測,通過質譜圖上每對輕重穩(wěn)定同位素峰比例可反映對應蛋白在PFOS作用后的表達變化。根據(jù)每個鑒定蛋白至少包含兩段鑒定多肽,且溶劑對照組(DMSO)和實驗組(PFOS)差異1.5以上的標準來篩選差異蛋白。用Gene Ontology annotations軟件對差異蛋白進行功能分類,通過網(wǎng)絡數(shù)據(jù)分析以及文獻查閱來確定差異蛋白的功能,揭示PFOS致心肌發(fā)育毒性部分作用靶標。 基于蛋白組學的結果,選取了活性氧信號通路以及OCT4甲基化方面與PFOS心肌發(fā)育毒性作用的相關性進行了探討。主要利用Western Blot方法和RT-PCR方法進行重要蛋白的驗證。通過DCF-DA檢測PFOS作用后擬胚體EBs內(nèi)ROS含量。 結果： 通過EST模型評價了青霉素(Penicillin G)、苯妥英(Phenytoin, DPH、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)心肌發(fā)育毒性,三者IC50D3依次為6981、246和0.36μM, IC503T3分別為6370、240和0.45μM, ID50D3分別為4626、99和0.31μM,心肌發(fā)育毒性等級分別為一級、二級、三級,結果與文獻報道一致,該模型通過有效性驗證,適用于全氟烷基化合物PFBS、PFOA和PFOS心肌發(fā)育毒性評價。受試化合物PFBS、PFOA和PFOS的IC50D3依次為4139、470和291μM, IC503T3分別為5980、484和435μM, ID50D3分別為808、223和40μM,心肌發(fā)育毒性等級分別為一級、二級、二級。三者心肌發(fā)育毒性強弱順序為PFOSPFOAPFBS,且具有一定構效關系,即碳鏈越長心肌發(fā)育毒性越大,末端磺�；募“l(fā)育毒性大于未磺酰化。 從形態(tài)上觀察,PFOS作用ES細胞后,影響擬胚體(embryoid bodies, EBs)形態(tài),濃度越大,EBs半徑越小。RT-PCR檢測結果顯示,隨著PFOS濃度增加,中胚層基因Brachury及心肌特異性基因a-MHC表達下降,且呈濃度依賴性。Western blot方法檢測結果顯示,PFOS使心肌特異性轉錄因子GATA4、MEF2C呈濃度依賴性表達下調。流式細胞術定量檢測PFOS使表達心肌特異性蛋白a-actinin的心肌細胞數(shù)量呈濃度依賴性下調。 SILAC標記蛋白質組學分析結果顯示,PFOS作用后與溶劑對照組比較,mES分化為心肌細胞蛋白質表達圖譜存在明顯差異。共篩選出176個差異蛋白,PFOS作用后67個蛋白上調和109個蛋白下調。對差異蛋白進行GO分析顯示,在分子功能方面有13個分類,在細胞定位方面有12個分類,在細胞生物學過程方面有10個分類。將差異蛋白對應基因進行KEGG通路分析,共篩選到31個統(tǒng)計學上有顯著意義的信號通路,主要涉及參與信號轉導、脂代謝、能量代謝及酶代謝相關通路。在網(wǎng)絡分析圖中,差異蛋白對應基因與基因組中其他基因的相互作用共涉及到118個蛋白1296個相互作用,其中與發(fā)育相關差異基因與其他基因的相互作用涉及32個蛋白469個相互作用。 基于上述蛋白組學結果,選取了活性氧信號通路以及OCT4甲基化方面探討相關毒性作用機制。對差異蛋白Dnmt3b、Dnmt3a、SOD2、Hsp27、MYH10及其相關蛋白進行驗證,PFOS作用后Dnmt3b、Dnmt3a蛋白表達呈下調趨勢,Dnmt3b在第3、5、6d均有明顯下調,而Dnmt3a在第6d明顯下調,而OCT4在第5、6d上調。PFOS使SOD2、Hsp27上調,SOD在第3、5d上調明顯,Hsp27的磷酸化形式在全程均成上調趨勢,致使在心肌分化過程中ROS減少,導致ERK1/2. p38MAPK磷酸化降低,進而使下游GATA4、MEF2C. α-MHC, α-actinin、MYH10表達下調。 結論： 1.基于EST體系測得PFOS.PFOA. PFBS心肌發(fā)育毒性分別為二級、二級、一級,心肌發(fā)育毒性強弱順序為PFOSPFOAPFBS,構效關系為碳鏈越長心肌發(fā)育毒性越大,末端磺�；募“l(fā)育毒性大于未磺酰化。 2.通過SILAC標記的定量蛋白組學構建了PFOS對ES細胞定向分化為心肌細胞蛋白質差異表達圖譜,通過質譜共鑒定出176個差異蛋白,其中67個蛋白上調和109個蛋白下調。差異蛋白涉及31個生化和信號通路,蛋白質相互作用網(wǎng)絡圖中共包含118個蛋白1296個相互作用。 3. PFOS持續(xù)作用使清除活性氧相關蛋白SOD2、Hsp27表達增加,EBs中ROS含量降低,致使p38MAPK通路活化受阻,從而抑制心肌分化。另一方面,PFOS可使DNA甲基轉移酶下調,致使OCT4沉默受阻,從而抑制了ES細胞的分化啟動進程。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R96
【目錄】：

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10 本報記者 慕海燕　趙琳;[N];哈爾濱日報;2011年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張璟;兩種多溴聯(lián)苯醚對褶皺臂尾輪蟲生殖與發(fā)育毒性效應及其作用機制的初步研究[D];中國海洋大學;2013年

2 王津濤;環(huán)境甲狀腺素干擾物體外作用機制及發(fā)育毒性研究[D];四川大學;2004年

3 李永進;PKC-MAPK信號通路及PARP在長期接觸低劑量氯化甲基汞所致腦發(fā)育損傷中的作用[D];吉林大學;2006年

4 徐超;幾種內(nèi)分泌干擾物的對映體選擇性毒性及其降解[D];浙江大學;2008年

5 裴小靜;通乳丹對哺乳期大鼠子代發(fā)育影響的安全性研究[D];湖南中醫(yī)藥大學;2009年

6 解瑋;某市供水體系有機提取物內(nèi)分泌干擾活性與鄰苯二甲酸二乙基己酯性激素干擾效應研究[D];復旦大學;2004年

7 王志萍;二硫化碳對作業(yè)女工早期妊娠影響及其作用機理的研究[D];山東大學;2005年

8 張?zhí)N暉;鄰苯二甲酸酯類的雄性生殖發(fā)育毒性及健康危險度評價[D];復旦大學;2004年

9 周勝利;沙蠶毒素類殺蟲劑對斑馬魚的發(fā)育和生殖毒性[D];浙江大學;2010年

10 夏雅娟;三氧化二砷雌激素樣效應及生殖發(fā)育毒性的研究[D];內(nèi)蒙古大學;2008年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 錢麗娟;運用熱帶爪蟾（Xenopus tropicalis）胚胎檢測污染物的發(fā)育毒性[D];華東師范大學;2010年

2 張瑩瑩;基于EST模型的全氟烷基化合物致心肌發(fā)育毒性作用及其定量蛋白質組學研究[D];浙江大學;2013年

3 趙玫;高溫聯(lián)合輻射對胚胎神經(jīng)發(fā)育毒性及腦熱應激蛋白的影響[D];山西醫(yī)科大學;2004年

4 何清;建立小鼠胚胎干細胞實驗模型用于aFGF發(fā)育毒性的評價[D];暨南大學;2011年

5 徐忠美;孕期補充鋅減輕鎘引起的小鼠發(fā)育毒性[D];安徽醫(yī)科大學;2012年

6 朱健;二月桂酸二丁基錫對雌性大鼠生殖毒性研究[D];吉林大學;2005年

7 朱新萍;氟嗎啉對非洲爪蟾（Xenopus.laevis）發(fā)育毒性的研究[D];新疆農(nóng)業(yè)大學;2005年

8 王卓;兔著床后全胚胎培養(yǎng)方法和三種納米材料對小鼠體外發(fā)育毒性的研究[D];第二軍醫(yī)大學;2012年

9 羅聰;抗癲癇藥妥泰對大鼠胚胎發(fā)育毒性研究[D];福建醫(yī)科大學;2004年

10 孔曉軍;阿司匹林丁香酚酯的致畸致突變研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學院;2013年

  本文關鍵詞：基于EST模型的全氟烷基化合物致心肌發(fā)育毒性作用及其定量蛋白質組學研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：196803