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中國(guó)抗生素雜志2011年2月第36卷第2期

文章編號(hào)：1001-8689(2011)02-0086-07

頭孢菌素類抗生素的最新研究進(jìn)展
薛雨 陳宇瑛*

(中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司四川抗菌素工業(yè)研究所，成都 610052) 摘要：頭孢菌素類抗生素為在臨床上使用的一類十分重要的

抗菌藥，目前對(duì)其研究仍然是抗生素藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。本文通 過(guò)檢索和收集國(guó)內(nèi)外有關(guān)頭孢類抗生素方面的大量文獻(xiàn)和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，簡(jiǎn)述了其發(fā)展歷程，歸納出近年來(lái)國(guó)內(nèi)外頭孢類抗生素的 市場(chǎng)前景及發(fā)展趨勢(shì)并對(duì)該類藥物近年來(lái)的研究熱點(diǎn)及未來(lái)的研究方向進(jìn)行了探討。頭孢類抗生素研究在整個(gè)抗生素工業(yè)中仍 將具有廣闊的前景。 關(guān)鍵詞：抗生素；頭孢菌素；進(jìn)展 中國(guó)分類號(hào)：R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

New development of cephalosporin antibiotics
Xue Yu and Chen Yu-ying
(Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, China National Pharmaceutical Group Corporation, Chengdu 610052)

Abstract Cephalosporins antibiotics play an extremely important role in clinical use. This article summarized the history and the main trend of cephalosporins in the domestic and foreign markets, through retrieving massively domestic and foreign literature. The hot spots of cephalosporins in recent years and the development in future are also discussed. The research have shown that the antibiotics of cephalosporins have broad prospect in the whole industry of antibiotics. Key words Antibiotics; Cephalosporin; Development

1

頭孢菌素類抗生素簡(jiǎn)介 1948年意大利的Bronyzn 發(fā)現(xiàn)頭孢菌素，1956
[1] [1]

根據(jù)頭孢菌素類抗生素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 及其開(kāi)發(fā)年代可分為以下四代： 第一代頭孢菌素[3-4]是上世紀(jì)60年代及70年代初 開(kāi)發(fā)的，多為半廣譜抗生素，耐青霉素酶，對(duì)革蘭 陽(yáng)性菌(包括耐青霉素的金黃色葡萄球菌)相當(dāng)有效， 對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差，僅 對(duì)大腸埃希菌、奇異變形菌、流感菌、傷寒桿菌和 痢疾桿菌有一定活性。因此，主要用于耐青霉素金 黃色葡萄球菌和其他革蘭陽(yáng)性菌感染。代表藥有頭 孢唑林(cefazolin)、頭孢乙腈(cefacetrile)、頭胞噻

年Abraham 等從頭孢菌素的培養(yǎng)液中分離出頭孢菌 素C和頭孢菌素N，并于1961年確定了頭孢菌素C的 結(jié)構(gòu)。美國(guó)禮來(lái)公司于1962年成功地采用化學(xué)裂解 頭孢菌素C制造出頭孢菌素母核7-ACA后，其發(fā)展相 當(dāng)迅速，到目前為止已開(kāi)發(fā)了50多個(gè)品種。頭孢菌 素類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、 耐酸、耐堿、低致敏、耐β-內(nèi)酰胺酶、副作用小等 特點(diǎn)，品種數(shù)量居各類抗生素首位 。
[2]

收稿日期：2010-01-15 作者簡(jiǎn)介：薛雨，男，生于1986年，在讀研究生，主要從事藥物化學(xué)研究。E-mail: bayerxy@163.com。 *通訊作者，E-mail: chenyy_siia@yahoo.com.cn

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薛雨等

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啶(cefaloridine)、 頭孢氨芐(cefalexin)、頭孢噻吩 (cefalotin)、頭孢拉定(cefradine)。 第二代頭孢菌素
[3-4]

來(lái)國(guó)內(nèi)外頭孢菌素類抗生素的市場(chǎng)狀況，并對(duì)今后 市場(chǎng)前景作一初步分析和預(yù)測(cè)。 2.1 2.1.1 國(guó)外頭孢菌素市場(chǎng)份額與研究開(kāi)發(fā)狀況 國(guó)外頭孢菌素市場(chǎng)狀況 全球抗感染藥物市場(chǎng)排名前4位分別是：頭孢菌 素類抗生素(約占抗感染藥物市場(chǎng)50%市場(chǎng)份額)、氟 喹諾酮類(約占15%)、半合成青霉素類(約占13%)以 及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(約占5%)[10]。 國(guó)外頭孢菌素類抗生素在抗感染藥物中占較大 比重，約占抗感染藥銷售額的40% [11]。2002年頭孢 菌素國(guó)外銷售額為73.48億美元，比上年增長(zhǎng)3.9%。 2004年世界頭孢菌素制劑的銷售額為102.2億美 元，占抗感染藥物銷售額的37.5%，比上年增加了 11.7%。到2005年世界頭孢菌素的銷售額平均以10% 的速度遞增，超過(guò)了5%的世界藥品市場(chǎng)綜合年增長(zhǎng) 率。2006年全球暢銷品種排行榜中，頭孢菌素占兩 名，分別為羅氏的頭孢曲松和葛蘭素史克的頭孢呋 辛酯[11]。頭孢品種的增長(zhǎng)幅度情況見(jiàn)表1。
表1 2001—2007年頭孢類藥物年均增長(zhǎng)幅度排名[12] 2001 to 2007
排名 1 2 3 4 5 6 7 品名 頭孢吡肟(cefepime) 頭孢丙烯(cefprozil) 頭孢地尼(cefdinir) 頭孢克肟(ce?xime) 頭孢羥氨芐(cefadroxil) 頭孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil) 氯碳頭孢(loracabef) 年均增長(zhǎng)率/% 42.3 14.4 9.5 -10.1 -10.9 -14.4 -25.2

為上世紀(jì)70年代中期開(kāi)發(fā)，

其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌效能與第一代相近或較低， 其特點(diǎn)是對(duì)革蘭陰性菌的抗菌效能較強(qiáng)，主要表現(xiàn) 在抗β-內(nèi)酰胺酶性能強(qiáng)和抗菌譜廣，如革蘭陰性菌 (如大腸埃希菌、奇異變形菌等) 易對(duì)第一代頭孢菌 素耐藥，而第二代頭孢菌素對(duì)這些耐藥菌株較有 效；且對(duì)奈瑟菌、部分吲哚陽(yáng)性變形菌、部分檸檬 酸桿菌、部分腸桿菌屬均有抗菌作用。代表藥物 有頭孢尼西(cefonicid)、頭孢呋辛(cefuroxime)、頭 孢替坦(cefotetan)、頭孢丙烯(cefprozi)、氯碳頭孢 (loracabef)。 第三代頭孢菌素[5]于上世紀(jì)70年代中期至80年代 初被開(kāi)發(fā)。主要特點(diǎn)：抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜更廣，對(duì) β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭陰性菌作用及抗菌譜比第二 代更為優(yōu)越更為廣泛；但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性不如第 一代(個(gè)別品種相近) ，對(duì)于糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞 桿菌等無(wú)效。目前常用品種：頭孢噻肟(cefotaxime)、 頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢 他啶(ceftazidime)等[6]。 第四代頭孢菌素 [7] 于上世紀(jì)80年代中后期及90 年代初被開(kāi)發(fā)，主要特點(diǎn)：對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶高度 穩(wěn)定，對(duì)多數(shù)耐藥菌株的活性普遍超過(guò)第三代頭孢 菌素。它們對(duì)青霉素結(jié)合蛋白有高度親和力，可通 過(guò)革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴(kuò)散到細(xì)菌周圍并維持 高濃度；對(duì)染色體介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酞 胺酶穩(wěn)定，故對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌 顯示了廣譜抗菌活性，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌 等具有很強(qiáng)活性。目前臨床上應(yīng)用的品種有：頭孢 匹羅(cefpirom)、頭孢吡肟 (cefepime)、頭孢唑蘭
[8]

Tab. 1 Average growth rate of cephalosporins ranking from

2.1.2

國(guó)外頭孢菌素產(chǎn)品研發(fā)狀況

頭孢菌素類抗生素經(jīng)過(guò)40多年的研究開(kāi)發(fā)，全 球目前已上市了50多個(gè)品種�，F(xiàn)階段，我國(guó)生產(chǎn)的 頭孢菌素主要用于滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)需求；而印、韓兩 國(guó)出口的頭孢菌素與7-ACA則對(duì)歐洲老牌頭孢菌素 生產(chǎn)商如意大利的拉克、荷蘭的ADM和英國(guó)的葛蘭 素史克已構(gòu)成真正的威脅。近幾年，全球頭孢菌素 的研究開(kāi)發(fā)明顯減緩，一是近幾年上市的品種明顯 減少；二是臨床研究開(kāi)發(fā)的品種明顯減少。但研究 開(kāi)發(fā)仍在深入地進(jìn)行著，許多新化合物、改造后的 化合物作為化療制劑有的已突破了抗感染的范圍， 具有蛋白酶抑制劑的功效[12]。 當(dāng)前全球抗生素市場(chǎng)增長(zhǎng)空間有限，加上新品 種不斷上市、產(chǎn)品生命周期縮短和人們對(duì)致病菌的

(cefozopran)、頭孢噻利(cefoselis)、ceftaroline 等。
[9]

我國(guó)于上世紀(jì)60年代開(kāi)始研究頭孢菌素，自70 年代成功開(kāi)發(fā)第一個(gè)品種頭孢噻吩以來(lái)，如今用于 臨床的頭孢菌素類抗生素品種已超過(guò)40種。過(guò)去幾 年中，國(guó)內(nèi)頭孢菌素類抗生素的增長(zhǎng)速度達(dá)到30% 左右，已經(jīng)超過(guò)了醫(yī)藥產(chǎn)品平均增長(zhǎng)速度。全球抗 生素市場(chǎng)的平均年增長(zhǎng)率約為8%，對(duì)比國(guó)內(nèi)外的用 藥結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，我國(guó)頭孢菌素類抗生素的使用率 和國(guó)外頭孢菌素類抗生素的使用率有較大的反差。 2 頭孢菌素類藥物市場(chǎng)與發(fā)展概述 本文通過(guò)收集和檢索國(guó)內(nèi)外有關(guān)頭孢菌素類抗 生素市場(chǎng)方面的相關(guān)文獻(xiàn)和統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，歸納出近年

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控制及對(duì)濫用抗生素引起嚴(yán)重后果的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)， 導(dǎo)致對(duì)抗生素使用日趨謹(jǐn)慎。從頭孢菌素類抗生素 發(fā)展的態(tài)勢(shì)來(lái)看，國(guó)外頭孢菌素類抗生素市場(chǎng)雖然 起伏不定，但總體來(lái)看處于減緩的趨勢(shì)。 2.2 國(guó)內(nèi)頭孢菌素類藥物市場(chǎng)及發(fā)展態(tài)勢(shì) 抗感染類藥物一直是我國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)中的領(lǐng)軍品 種，頭孢菌素已占據(jù)了抗感染類藥物的半壁江山。 隨著頭孢菌素上游原料藥國(guó)產(chǎn)化進(jìn)程的全面提速， 具有實(shí)力的企業(yè)正向著集約化、規(guī)模化方向發(fā)展， 從而帶動(dòng)了第二、第三代大宗頭孢菌素產(chǎn)量的增 長(zhǎng)。我國(guó)頭孢菌素市場(chǎng)上，合資企業(yè)的產(chǎn)品占35% 左右，進(jìn)口產(chǎn)品占25%左右，國(guó)產(chǎn)藥品不到40%[13]。 據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示 ，2009年主要年產(chǎn)量過(guò)百噸的 26個(gè)抗生素品種總量為4.02萬(wàn)噸，預(yù)計(jì)2010年達(dá)到 4.4萬(wàn)噸，同比增長(zhǎng)9.45%，其中8大頭孢菌素類品種 將占總量的24.55%。從藥品制劑終端市場(chǎng)方面統(tǒng)計(jì) 數(shù)據(jù)來(lái)看，2009年，國(guó)內(nèi)頭孢菌素類藥品市場(chǎng)總規(guī) 模為280億元，2005—2009年其銷售規(guī)模的平均增長(zhǎng) 率為25.36%。另?yè)?jù)中國(guó)化學(xué)工業(yè)協(xié)會(huì)信息部數(shù)據(jù)顯 示，2009年，國(guó)內(nèi)22個(gè)城市樣本醫(yī)院用藥中，全身 用抗感染藥物用藥金額達(dá)到了157.33億元，其中頭孢 菌素類藥物為86.06億元，占據(jù)了全身用抗感染藥物 市場(chǎng)的54.70%，比上一年增長(zhǎng)了22.54%。頭孢菌素 類藥物的前5位品種分別是：第二代品種頭孢替安、 頭孢呋辛、頭孢孟多；第三代品種頭孢米諾、和頭 孢哌酮/舒巴坦鈉。數(shù)據(jù)顯示，第二代品種在前5位品 種中占據(jù)3席，用藥金額占前5位品種的62.23%，表 現(xiàn)出特有的競(jìng)爭(zhēng)力 。
[14]

發(fā)展時(shí)期，需求量不斷增加。隨著國(guó)產(chǎn)化的比例增 大，進(jìn)口不斷減少，價(jià)格也不斷下降，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)激 烈；生產(chǎn)技術(shù)待提高，自主品種少，我國(guó)從60年代研 發(fā)，研制成功11個(gè)品種，僅為世界上品種的20%[16]。 我國(guó)頭孢菌素類藥物研發(fā)起步較晚，但發(fā)展趨勢(shì)較 快，在加大中間體原料藥生產(chǎn)的同時(shí)，加強(qiáng)國(guó)內(nèi)頭 孢品種的自主研發(fā)，相信會(huì)有更多具有自主知識(shí)產(chǎn) 權(quán)的頭孢菌素類藥物沖擊國(guó)際和國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。 以上，雖說(shuō)不能代表抗生素企業(yè)的實(shí)際產(chǎn)銷動(dòng) 態(tài)，卻也是醫(yī)藥市場(chǎng)發(fā)展和新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)未來(lái)趨勢(shì)的 “風(fēng)向標(biāo)”，對(duì)頭孢菌素類藥物前瞻性發(fā)展有一定 的借鑒意義。 3 3.1 頭孢菌素類抗生素的研究進(jìn)展與應(yīng)用前景 頭孢菌素類抗生素的研究近況 頭孢菌素類抗生素藥物是臨床上用于治療細(xì)菌 感染所導(dǎo)致疾病的常用藥物，已發(fā)展到第四代頭孢 菌素類抗生素。近年來(lái)的主要研究開(kāi)發(fā)方向：一是 研究尋找提高抗革蘭陽(yáng)性菌、銅綠假單胞菌和厭氧 菌活性的新一代頭孢菌素，尤其是對(duì)耐甲氧西林金 黃色葡萄球菌(MRSA) 敏感及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的新 型頭孢菌素；二是對(duì)活性高的化合物進(jìn)行修飾，制 備成前藥，改善藥學(xué)性質(zhì)；三是開(kāi)發(fā)一類與其它藥 物組合而成的復(fù)方制劑，以期得到協(xié)同與增強(qiáng)各自 的藥理活性且避免某些不良反應(yīng)的藥物。 3.1.1 新型頭孢菌素類抗生素 為尋找抗菌譜廣、活性高的化合物[17-19]，目前研 究的熱點(diǎn)是對(duì)頭孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟或 氨基噻二唑肟基團(tuán)修飾，通過(guò)在3-位引入不同的基 團(tuán)，來(lái)尋找新型頭孢菌素類抗生素。 (1)對(duì)MRSA敏感的頭孢菌素類化合物。 MRSA[20-21]是臨床常見(jiàn)的致病菌之一，已上市的 頭孢菌素類抗生素大多對(duì)其無(wú)效。Kazuko等[22]報(bào)道 了廣譜抗菌的頭孢烯酸[23]類化合物(圖1)。 該類化合物中，頭孢烯酸的7-位氨基用氨基噻 唑肟修飾，3-位通過(guò)亞甲基連有駢合的五元雜環(huán)。 其中，R2~R5為氫或含有磺酰胺的取代基。該類化合 物對(duì)MRSA、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)和耐亞
N N H2N S OCH3 H N O O COO R4 N R1 R3 R2 S

2010年全國(guó)小頭孢菌素類360°高峰論壇中，權(quán) 威專家表示，在我國(guó)抗生素產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展的形勢(shì) 下，國(guó)產(chǎn)頭孢菌素類抗生素產(chǎn)業(yè)已形成了三大方 陣：第一方陣是以頭孢氨芐、頭孢曲松和頭孢拉定 為代表的基礎(chǔ)藥物，每一種原料藥的年產(chǎn)量已超過(guò) 了2000多噸；第二方陣的6大品種年產(chǎn)量為300~700 噸左右，主要品種是頭孢唑林鈉、頭孢噻肟鈉、頭 孢哌酮鈉、頭孢他啶、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢 呋辛鈉；第三方陣是年產(chǎn)量300噸以下的頭孢菌素 原料藥和“小頭孢”類品種，這一方陣中的品種較 多，而且在制造方面具有一定的技術(shù)壁壘，屬于生 產(chǎn)規(guī)模小、終端產(chǎn)品附加值較高的藥物，也是近幾 年重點(diǎn)城市樣本醫(yī)院用藥中居于前列的臨床處方藥 物[15]。 與國(guó)外情況不同，國(guó)內(nèi)頭孢菌素市場(chǎng)正處于

S

圖1 頭孢烯酸類化合物結(jié)構(gòu)通式 Fig. 1 Cephalosporin acid compounds general formula

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薛雨等

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胺培南的銅綠假單胞菌有效。當(dāng)R 1為三氟甲基、R 2 為磺酰胺取代基、R3~R5為氫時(shí)，其對(duì)金黃色葡萄球 菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌最低抑菌質(zhì)量濃度 (MIC值)分別為6.25、0.05、3.13mg/L，明顯低于頭 孢唑蘭和頭孢匹羅，是一種可用來(lái)治療耐藥菌感染 的新型頭孢烯酸類化合物。 由Basilea Pharmaceutica公司開(kāi)發(fā)的全球首個(gè)抗 MRSA頭孢菌素ceftobiprole(圖2)于2008年6月30日宣 布，獲準(zhǔn)在加拿大上市。
COOH OH N N S O O N H N NH2 N S O N N O H 3C O O O O

更高的抗菌活性。
N N H2N S OCH3 H N O O

S N COOCONH2

圖3 Ce?urenam的結(jié)構(gòu)式 Fig. 3 The structure of ce?urenam

3.1.2

前藥型頭孢菌素類化合物

(1)膦酰胺類頭孢菌素類化合物[35] 提高頭孢菌素類化合物的水溶性和穩(wěn)定性，進(jìn) 行結(jié)構(gòu)改造 [36]，制備成前藥也是頭孢菌素發(fā)展的一 個(gè)重要方向。2009年，Ian等 [37] 報(bào)道了膦酰胺類頭 孢菌素類衍生物。在母核7-位氨基噻唑肟側(cè)鏈的氨 基上引入膦酰基基團(tuán)，提高了化合物的穩(wěn)定性及水 溶性，滿足制備注射劑所需的溶解度。在小鼠血漿 中，膦酰胺鍵水解斷裂，釋放出活性化合物 [38]。該 化合物的結(jié)晶有優(yōu)良的穩(wěn)定性，可以注射給藥。 Ceftaroline(圖4)是由Forest Laboratories公司開(kāi) 發(fā)的一種新型、廣譜的前藥型頭孢菌素類抗生素， 其設(shè)計(jì)用于治療包括MRSA、多重耐藥肺炎鏈球菌 (MDRSP)等革蘭陽(yáng)性菌以及通常的陰性菌感染。體 外研究證實(shí)，ceftaroline對(duì)耐萬(wàn)古霉素、利奈唑酮金 黃色葡萄球菌以及耐青霉素肺炎鏈球菌具有殺菌作 用。曾在對(duì)復(fù)雜性皮膚及皮膚組織感染(CSSSI)的多 中心、隨機(jī)、雙盲研究(CANVAS I and CANVAS II) 中，ceftaroline表現(xiàn)出與萬(wàn)古霉素/氨曲南聯(lián)合治療具 有相同的療效。在該兩項(xiàng)研究中，ceftaroline表現(xiàn)出 良好的耐受性，其不良反應(yīng)發(fā)生率和患者退出率均與 聯(lián)合治療組相當(dāng)。
N HO H HO P N O N S N OC2H5 H N O O N N S N S CH3

圖2 Ceftobiprole的結(jié)構(gòu)式 Fig. 2 The structure of ceftobiprole

Ceftobiprole[24-26]為具有7-氨基噻二唑結(jié)構(gòu)的第四 代頭孢菌素，對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制中的PBP2a具有良好的 親和性，從而對(duì)耐藥細(xì)菌具有強(qiáng)大的抗菌活性；體 外研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)MRSA具有抗藥性誘導(dǎo)作用。但 ceftobiprole水溶性差，不利于制劑開(kāi)發(fā)，Basilea公司 將其做成前藥形式(ceftobiprole medocaril)，有效地客 服了其理化上的缺陷，成功開(kāi)發(fā)了ceftobiprole的注 射劑。 (2)抗銅綠假單胞菌的頭孢菌素[27-28] 銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)屬 革蘭陰性桿菌，因其耐藥性不斷變化，已成為醫(yī)院 內(nèi)獲得性感染最嚴(yán)重的條件致病菌之一 [29]。銅綠假 單胞菌的耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，主要包括產(chǎn)β-內(nèi)酰胺 酶、藥物作用靶位的改變、酶的修飾鈍化作用、外 膜通透性降低、主動(dòng)泵出作用等，而且它對(duì)不同抗 生素有著不同的耐藥機(jī)制，其中對(duì)β-內(nèi)酰胺類[30]、喹 諾酮類 [31]、氨基糖苷類 [32]抗生素耐藥是國(guó)內(nèi)外研究 的重點(diǎn)。 在發(fā)展抗MRSA新品種的同時(shí)，抗銅綠假單胞 菌類頭孢菌素的開(kāi)發(fā)也取得了較大的成果。頭孢菌 素類化合物ceflurenam(E-1077，圖3)是優(yōu)良的廣譜抗 生素
[33]

S COO·CH3COOH·H2O

圖4 Ceftaroline fosamil /Ceftaroline actetate的結(jié)構(gòu)式 Fig. 4 The structure of ceftaroline fosamil /ceftaroline actetate

(2)氨基丙氨酸類頭孢菌素類化合物 化合物AS-924(圖5)是一種雙功能前藥，其頭孢 母核4-位羧基引入特戊酸甲酯，7-位側(cè)鏈噻唑環(huán)上的 氨基用親水性的L-丙氨酸修飾 [39]，可以口服給藥。 在設(shè)計(jì)該類前藥時(shí)，充分考慮到親水性和親油性之 間的平衡，具有合理的油水分配系數(shù)。

，其質(zhì)量濃度僅為0.78mg/L時(shí)，就能抑制90%

的鏈球菌和絕大多數(shù)的腸桿菌臨床試驗(yàn)中。在128例 泌尿系感染的病人中，E-1077的治愈率為92.1%，明 顯高于頭孢他啶(85.3%)[34]。E-1077不僅對(duì)金黃色葡 萄球菌、大腸埃希菌敏感，而且對(duì)銅綠假單胞菌顯示

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OCH3 H N O O O O O

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O RHN N HN S

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另外，將頭孢菌素類化合物設(shè)計(jì)成前藥，，改善化合
S O

物的藥動(dòng)學(xué)，增加藥物水溶性和固體穩(wěn)定性，來(lái)提 高在體內(nèi)的生物利用度。頭孢菌素類化合物復(fù)方制 劑的研究，也是抗生素領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，通過(guò)藥物協(xié) 同作用，解決當(dāng)今細(xì)菌耐藥的問(wèn)題。 3.2 頭孢之路 國(guó) 家 已 經(jīng) 制 訂 了“十二五”醫(yī)藥科技發(fā)展規(guī) 劃，在發(fā)展經(jīng)濟(jì)與振興國(guó)藥的背景下，建議國(guó)內(nèi)頭 孢生產(chǎn)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)應(yīng)重點(diǎn)在以下幾方面重點(diǎn)投 入：(1)“國(guó)家級(jí)化學(xué)藥品開(kāi)發(fā)指南”中重點(diǎn)開(kāi)發(fā) 的頭孢品種有：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭、 頭孢噻利、頭孢卡品酯、頭孢唑肟丙匹酶等。(2) 7-ACA，7-ADCA及GCLE是頭孢菌素的母核 [46] 也 是決定產(chǎn)品成本的關(guān)鍵中間體，因此應(yīng)進(jìn)一步研究 提高其收率，改進(jìn)工藝，降低藥物的不良反應(yīng) [47]， 最終可以同國(guó)外產(chǎn)品抗衡。(3)加大對(duì)特殊耐藥菌的 研發(fā)力度，如銅綠假單胞菌，因其耐藥機(jī)制的復(fù)雜 性且耐藥性的不斷變化而成為臨床上重點(diǎn)關(guān)注的對(duì) 象。(4)積極開(kāi)發(fā)新的中間體如GCLE(7-苯乙酰胺-氯 甲基頭孢烷酸對(duì)甲氨芐酯)，它是具有新的生命力的 中間體，它的出現(xiàn)給青霉素工業(yè)開(kāi)辟了新的時(shí)代。 頭孢菌素類抗生素作為臨床的一線用藥競(jìng)爭(zhēng)十 分激烈，發(fā)展前景十分廣闊。我國(guó)的藥品市場(chǎng)是一 個(gè)有13億人口的消費(fèi)市場(chǎng)，增長(zhǎng)迅速。加之隨著人 民生活水平的不斷提高，對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)品的需求也越來(lái) 越強(qiáng)烈，所以頭孢菌素市場(chǎng)潛力較大，競(jìng)爭(zhēng)激烈， 具有較好的發(fā)展前景。筆者認(rèn)為，在當(dāng)前激烈的國(guó) 內(nèi)外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)下，企業(yè)應(yīng)該加大藥品研發(fā)的科 技力量，努力推動(dòng)工藝技術(shù)進(jìn)步，確保產(chǎn)品質(zhì)量，
S S COONa CH3 N N N N

圖5 AS-924的結(jié)構(gòu)式 Fig. 5 The structure of AS-924

3.1.3

頭孢菌素+酶抑制劑類復(fù)方制劑

由于復(fù)方制劑可協(xié)同和增強(qiáng)頭孢菌素類抗生素 的藥效，已成為又一研究熱點(diǎn) [40]。在已開(kāi)發(fā)頭孢菌 素類復(fù)方制劑中，羥氨芐西林/克拉維酸、頭孢哌酮/ 舒巴坦、頭孢哌酮/三唑巴坦、頭孢曲松/三唑巴坦、 頭孢噻肟/舒巴坦等品種以其廣譜抑酶作用和較高的 穩(wěn)定性，而增強(qiáng)頭孢菌素的殺菌活性，已成為臨床 應(yīng)用中的重要品種。 由輝瑞公司研制開(kāi)發(fā)的首個(gè)也是唯一的β-內(nèi)酰 胺酶不可逆抑制劑舒巴坦與頭孢哌酮的復(fù)方制劑， 商品名為舒普深(頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，圖6)，可用 于靜脈或肌肉注射。舒普深不僅對(duì)各種耐藥菌的抗 菌作用明顯加強(qiáng)，而且擴(kuò)大了第三代頭孢菌素的抗 菌譜[41-44]。β-內(nèi)酰胺酶主要通過(guò)兩種作用機(jī)制引起細(xì) 菌耐藥 [45]：一是酶水解性耐藥，破壞抗生素β-內(nèi)酰 胺環(huán)而失去抗菌活性；二是酶包裹性耐藥，大量酶 與抗生素結(jié)合，阻止藥物到達(dá)靶位。舒巴坦可直接 地、不可逆地滅活β-內(nèi)酰胺酶，不受這兩種作用機(jī) 理的影響。舒巴坦獨(dú)特的酶抑制作用確保了舒普深 可靠的臨床療效，解決當(dāng)今細(xì)菌耐藥的難題。
H3C O O N N O H N O N H O OH O O S Sulbactam O N CH3 CH3 H H N

才能使企業(yè)處于不敗之地。抗生素市場(chǎng)近幾年的跌 宕起伏已經(jīng)證明，發(fā)展技術(shù)含量高、內(nèi)在質(zhì)量?jī)?yōu)異 的產(chǎn)品，才能有效增強(qiáng)企業(yè)的抗風(fēng)險(xiǎn)能力。 參 考 文 獻(xiàn)
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Cefoperazone

COONa 圖6 頭孢哌酮-舒巴坦復(fù)方制劑 Fig. 6 Cefoperazone-sulbactam compound

綜上所述，正在研發(fā)中的頭孢菌素類抗生素的 結(jié)構(gòu)特征大都是在其頭孢母核的7-位上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修 飾以及3-位上引入雜原子取代的芳雜環(huán)，在擴(kuò)大抗 菌譜、提高抗菌活性的同時(shí)，對(duì)多數(shù)耐藥菌有效。

頭孢菌素類抗生素的最新研究進(jìn)展

薛雨等

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