本文關(guān)鍵詞：抗β-淀粉樣蛋白聚集化合物的篩選和評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《西北大學(xué)》 2015年

LW-AFC防治阿爾茲海默病的抗炎免疫藥理學(xué)研究

曾菊  

【摘要】：隨著老齡化人口的增加,在當(dāng)今社會(huì),阿爾茲海默病(Alzheiemr's Disease,AD)已成為嚴(yán)重威脅老年人健康的疾病之一。AD由多因素引起的年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要病理特征為p淀粉樣蛋白(β-amyloid peptide,AP)聚集形成老年斑(senile plaques, SP),tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT),神經(jīng)元及突觸的丟失。由于AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前臨床針對(duì)AD的藥物只能在一定程度上改善患者的認(rèn)知障礙,緩解AD的病程,無法逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)生。長(zhǎng)久以來,對(duì)AD發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,也使治療AD藥物的研發(fā)逐步推進(jìn),但至今仍無較好的治療藥物問世。傳統(tǒng)中藥(traditional Chinese medicine)具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn),近年來,針對(duì)復(fù)雜疾病的治療,中藥顯現(xiàn)出它獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。因此,對(duì)于AD這種由多因素造成的神經(jīng)退行性疾病,與單一靶點(diǎn)治療的化學(xué)藥相比,可能中藥的作用特點(diǎn)更具有優(yōu)勢(shì)。六味地黃方(LW)是滋陰補(bǔ)腎的經(jīng)典名方,對(duì)LW中有效成分進(jìn)行追蹤分離,確定了LW中發(fā)揮藥效的活性物質(zhì)主要為多糖、寡糖和糖苷,在此基礎(chǔ)上,創(chuàng)制了中藥5類新藥六味地黃苷糖(LW-AFC)�；贚W治療的疾病主要以神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能異常為生理學(xué)基礎(chǔ),由此我們推斷,LW-AFC可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)(neuroendocrine immunomodulation,NIM)網(wǎng)絡(luò)的平衡而發(fā)揮藥理作用。AD模型小鼠隨增齡其免疫功能下降,NIM網(wǎng)絡(luò)平衡失調(diào),前期研究發(fā)現(xiàn),LW-AFC可改善散發(fā)型AD動(dòng)物模型SAMP8 (senescence accelerated mouse prone-8)和家族型AD動(dòng)物模型APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠的物體識(shí)別記憶能力、空間學(xué)習(xí)記憶能力、主動(dòng)和被動(dòng)回避反應(yīng)能力,提示LW-AFC對(duì)AD具有防治作用,通過對(duì)其免疫和內(nèi)分泌免相關(guān)指標(biāo)檢測(cè),發(fā)現(xiàn)兩種AD模型動(dòng)物的生理狀態(tài)均得到改善。但其具體作用靶點(diǎn)和機(jī)制卻不清楚。本研究以免疫調(diào)節(jié)為導(dǎo)向,在動(dòng)物水平研究LW-AFC對(duì)炎癥模型小鼠免疫調(diào)節(jié)功能的影響以及對(duì)神經(jīng)突觸可塑性的影響；在細(xì)胞水平,以LW-AFC、LW-AFC活性部位及源于LW和LW-AFC的部分單體為受試藥物,考察受試藥物對(duì)外周免疫系統(tǒng)和中樞神經(jīng)免疫系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)的影響；基于目前臨床治療AD藥物的作用靶點(diǎn),在分子水平,對(duì)源于LW和LW-AFC的部分單體在這些靶點(diǎn)的活性進(jìn)行篩選評(píng)價(jià),以揭示LW-AFC防治AD的具體作用靶點(diǎn)和機(jī)制。得到結(jié)論如下：1.神經(jīng)突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶功能的生物學(xué)基礎(chǔ),LW-AFC可明顯改善炎癥模型小鼠的神經(jīng)突觸可塑性,提高炎癥模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力；2. LW-AFC對(duì)炎癥模型小鼠淋巴細(xì)胞亞群具有調(diào)節(jié)作用；3. LW-AFC可通過抑制外周血中細(xì)胞因子TNFα、IL-6、IL-12、INFγ、IL-10的分泌而降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生；4. LW-AFC活性部位D-b、B-B、CA30對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞及外周免疫細(xì)胞TNFa的分泌具有抑制作用；5. LW-AFC中單體麥角甾苷、異麥角甾苷、沒食子酸對(duì)Aβ聚集具有一定抑制作用,其IC50分別為7.898×10-5M、3.206×10-5M、5.884×10-5M。6.LW中單體茯苓酸對(duì)AChE活性具有弱的抑制作用IC50=4.501×10-3M；

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R749.16
【目錄】：

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本文編號(hào)：182079