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胡昌勤: 化學藥品雜質控制的現(xiàn)狀與展望

時在各論中對化學藥品的已知雜質給出了具體的名稱、分子式和結構式, 并通過“已知雜質”、“任意單個雜質”和“總雜質”實現(xiàn)對化學藥品中雜質的控制; 標志著對藥品中雜質的“限度控制”理念已經成熟. ChP(2000)和ChP(2005)均遵循該“限度控制”理念控制化學藥品中的雜質.

進入21世紀, 伴隨著人們對藥品中的雜質特性, 特別是生物學特性的深入了解, 發(fā)現(xiàn)不同的雜質可能具有完全不同的生理活性, 如β-內酰胺抗生素中的微量聚合物雜質可能導致過敏反應, “致突變雜質”與其他雜質相比對人體的危害更大, 因此藥品的雜質 “限度控制”理念存在明顯缺陷. 藥品中的諸雜質的種類與含量被總稱為雜質譜(impurity profiles) [8]. 理想的控制理念應是針對藥品中的每一個雜質, 依據(jù)其生理活性逐一制定其質控限度. 1997年, Görög S等[9]撰文較詳細地闡述了利用雜質譜控制藥品中雜質的策略, 并以甲哌地強龍(mazipredone)為例, 提出了利用色譜(TLC、HPLC、GC)、光譜(UV、NMR)和聯(lián)用技術(HPLC-PDA, GC-MS, HPLC-MS)組合分析藥品雜質譜的方法. 之后, 藥品“雜質譜控制”的理念逐漸形成. ChP(2010)中的部分化學藥品已開始嘗試利用雜質譜控制的理念進行雜質控制.

3.1 復雜體系樣本的分離分析

在雜質譜分析中, 藥品中的雜質按其屬性常被分為無機雜質、揮發(fā)性雜質和有機雜質(有關物質)三類, 其基本的分析策略如圖1所示. 對無機雜質, 雖然采用ICP-MS分析化學藥品中殘留的各類陽離子, 采用離子色譜分析藥品中的陰離子的技術已相對成熟, 但目前國內對化學藥品中無機雜質的控制仍相對簡單. 對揮發(fā)性雜質, 目前的焦點是殘留溶劑分析. ICH在“Q3C雜質: 殘留溶劑的指導原則”[10]中將藥品生產和純化過程中常用的69種有機溶劑按照其對人體和環(huán)境的危害程度分為4類: 第一類為人體致癌物、疑似的人體致癌物或能對環(huán)境造成公害者, 應避免使用; 第二類為能導致動物非遺傳毒性致癌或可能導致其他不可逆毒性反應的試劑, 應限制使用; 第三類為在藥物中以一般量存在時對人體無害的低毒性溶劑; 第四類為沒有足夠毒性資料的溶劑, 并逐一制定了限度, 其基本理念已經被各國接受. ChP(2005)已對殘留溶劑檢查做出了重大調整, 包括: 殘留溶劑的控制種類和限度與ICH一致; 根據(jù)具體品種的生產工藝確定控制對象; 推薦采用頂空毛細管氣相色譜法進行檢測. 而在有機雜質分析方面, 如何按照QbD(quality by design)的指導思想[11]建立有效的分析方法并保證分析方法的耐用性[12]則是雜質譜分析的關鍵.

3 雜質譜控制的關鍵技術

由雜質譜控制的理念可知, 實現(xiàn)雜質譜控制的關鍵包括: 藥品中的所有雜質被有效的分離, 每一個雜質的來源與結構已知, 每一個雜質的生理活性清楚, 且質控分析方法具有良好的粗放性(ruggedness). 涉及的科學問題可概括為: 復雜體系樣本的分離分析、微量組分的結構分析和微量組分的毒性評價三方面問題.

3.1.1 殘留溶劑分析的現(xiàn)狀

藥品中的殘留溶劑隨生產中使用的有機溶劑的

不同而改變, 所以不同企業(yè)生產的同種藥品的殘留溶劑不盡相同, 這就使得殘留溶劑分析具有其獨特的不確定性. 按ICH的指導原則, 只有在藥品生產中使用過的溶劑才有必要進行檢查, 即實際工作中需要根據(jù)生產工藝來決定檢查哪些殘留溶劑, 但企業(yè)

圖1 雜質譜分析的基本策略 680

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