本文關(guān)鍵詞：化學(xué)藥品雜質(zhì)控制的現(xiàn)狀與展望，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

胡昌勤: 化學(xué)藥品雜質(zhì)控制的現(xiàn)狀與展望

時在各論中對化學(xué)藥品的已知雜質(zhì)給出了具體的名稱、分子式和結(jié)構(gòu)式, 并通過“已知雜質(zhì)”、“任意單個雜質(zhì)”和“總雜質(zhì)”實現(xiàn)對化學(xué)藥品中雜質(zhì)的控制; 標(biāo)志著對藥品中雜質(zhì)的“限度控制”理念已經(jīng)成熟. ChP(2000)和ChP(2005)均遵循該“限度控制”理念控制化學(xué)藥品中的雜質(zhì).

進(jìn)入21世紀(jì), 伴隨著人們對藥品中的雜質(zhì)特性, 特別是生物學(xué)特性的深入了解, 發(fā)現(xiàn)不同的雜質(zhì)可能具有完全不同的生理活性, 如β-內(nèi)酰胺抗生素中的微量聚合物雜質(zhì)可能導(dǎo)致過敏反應(yīng), “致突變雜質(zhì)”與其他雜質(zhì)相比對人體的危害更大, 因此藥品的雜質(zhì) “限度控制”理念存在明顯缺陷. 藥品中的諸雜質(zhì)的種類與含量被總稱為雜質(zhì)譜(impurity profiles) [8]. 理想的控制理念應(yīng)是針對藥品中的每一個雜質(zhì), 依據(jù)其生理活性逐一制定其質(zhì)控限度. 1997年, Görög S等[9]撰文較詳細(xì)地闡述了利用雜質(zhì)譜控制藥品中雜質(zhì)的策略, 并以甲哌地強(qiáng)龍(mazipredone)為例, 提出了利用色譜(TLC、HPLC、GC)、光譜(UV、NMR)和聯(lián)用技術(shù)(HPLC-PDA, GC-MS, HPLC-MS)組合分析藥品雜質(zhì)譜的方法. 之后, 藥品“雜質(zhì)譜控制”的理念逐漸形成. ChP(2010)中的部分化學(xué)藥品已開始嘗試?yán)秒s質(zhì)譜控制的理念進(jìn)行雜質(zhì)控制.

3.1 復(fù)雜體系樣本的分離分析

在雜質(zhì)譜分析中, 藥品中的雜質(zhì)按其屬性常被分為無機(jī)雜質(zhì)、揮發(fā)性雜質(zhì)和有機(jī)雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))三類, 其基本的分析策略如圖1所示. 對無機(jī)雜質(zhì), 雖然采用ICP-MS分析化學(xué)藥品中殘留的各類陽離子, 采用離子色譜分析藥品中的陰離子的技術(shù)已相對成熟, 但目前國內(nèi)對化學(xué)藥品中無機(jī)雜質(zhì)的控制仍相對簡單. 對揮發(fā)性雜質(zhì), 目前的焦點是殘留溶劑分析. ICH在“Q3C雜質(zhì): 殘留溶劑的指導(dǎo)原則”[10]中將藥品生產(chǎn)和純化過程中常用的69種有機(jī)溶劑按照其對人體和環(huán)境的危害程度分為4類: 第一類為人體致癌物、疑似的人體致癌物或能對環(huán)境造成公害者, 應(yīng)避免使用; 第二類為能導(dǎo)致動物非遺傳毒性致癌或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性反應(yīng)的試劑, 應(yīng)限制使用; 第三類為在藥物中以一般量存在時對人體無害的低毒性溶劑; 第四類為沒有足夠毒性資料的溶劑, 并逐一制定了限度, 其基本理念已經(jīng)被各國接受. ChP(2005)已對殘留溶劑檢查做出了重大調(diào)整, 包括: 殘留溶劑的控制種類和限度與ICH一致; 根據(jù)具體品種的生產(chǎn)工藝確定控制對象; 推薦采用頂空毛細(xì)管氣相色譜法進(jìn)行檢測. 而在有機(jī)雜質(zhì)分析方面, 如何按照QbD(quality by design)的指導(dǎo)思想[11]建立有效的分析方法并保證分析方法的耐用性[12]則是雜質(zhì)譜分析的關(guān)鍵.

3 雜質(zhì)譜控制的關(guān)鍵技術(shù)

由雜質(zhì)譜控制的理念可知, 實現(xiàn)雜質(zhì)譜控制的關(guān)鍵包括: 藥品中的所有雜質(zhì)被有效的分離, 每一個雜質(zhì)的來源與結(jié)構(gòu)已知, 每一個雜質(zhì)的生理活性清楚, 且質(zhì)控分析方法具有良好的粗放性(ruggedness). 涉及的科學(xué)問題可概括為: 復(fù)雜體系樣本的分離分析、微量組分的結(jié)構(gòu)分析和微量組分的毒性評價三方面問題.

3.1.1 殘留溶劑分析的現(xiàn)狀

藥品中的殘留溶劑隨生產(chǎn)中使用的有機(jī)溶劑的

不同而改變, 所以不同企業(yè)生產(chǎn)的同種藥品的殘留溶劑不盡相同, 這就使得殘留溶劑分析具有其獨特的不確定性. 按ICH的指導(dǎo)原則, 只有在藥品生產(chǎn)中使用過的溶劑才有必要進(jìn)行檢查, 即實際工作中需要根據(jù)生產(chǎn)工藝來決定檢查哪些殘留溶劑, 但企業(yè)

圖1 雜質(zhì)譜分析的基本策略 680

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