本文關(guān)鍵詞：釕多吡啶類配合物的設(shè)計合成、表征及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)理研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《暨南大學(xué)》 2013年

釕多吡啶類配合物的設(shè)計合成、表征及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)理研究

禹蓮玲  

【摘要】：隨著分子生物學(xué)的研究發(fā)展，腫瘤的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識逐漸深入，從過去的單一因素研究上升到多因素致病理論。研究腫瘤細(xì)胞增殖過程和細(xì)胞信號通路機(jī)理與藥物的關(guān)系，為抗腫瘤藥物研究開辟新的道路。具有潛在抗腫瘤活性的苯并咪唑及三聯(lián)吡啶衍生物已大量進(jìn)行研究，本論文以此為配體，合成了兩個系列的釕配合物，通過對其進(jìn)行抗腫瘤活性的篩選及細(xì)胞凋亡機(jī)制研究，結(jié)果表明抗腫瘤活性高且毒副作用較小的硝基苯并三聯(lián)吡啶釕配合物可作為繼續(xù)進(jìn)行研究的潛在抗腫瘤藥物。其主要結(jié)果如下： 設(shè)計并合成了兩個系列釕配合物，其中包括八個苯并三聯(lián)吡啶衍生物釕配合物和六個苯并咪唑吡啶類釕配合物，通過ICP-AES、ESI-MS、1HNMR、IR等方法對所合成的配合物進(jìn)行表征，其結(jié)果與預(yù)期一致，表明所合成的配合物為目標(biāo)產(chǎn)物。 選擇多種腫瘤細(xì)胞株和正常細(xì)胞株，通過檢測細(xì)胞存活的方法對所合成的配合物進(jìn)行抗腫瘤活性篩選，結(jié)果表明所合成的配合物對所選癌細(xì)胞株都明顯具有抑制生長作用，對正常細(xì)胞毒性較�。慌浜衔锏目鼓[瘤活性并不完全同配體的共軛π鍵大小成正比；在配體上引入基團(tuán)會影響其抗腫瘤活性；硝基的引入極大提高了配合物的抗腫瘤活性，抗腫瘤活性同順鉑相當(dāng)?shù)南趸讲⑷?lián)吡啶釕配合物抑制A375惡性黑色素瘤細(xì)胞的IC50值為16.9μM，硝基苯并咪唑吡啶釕配合物抑制Nerua-2a神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的IC50值為5.9μM。在紫外光照射下，可檢測到配合物自發(fā)熒光，通過PI染色雙染法，檢測到所選配合物只是在胞漿內(nèi)發(fā)綠色熒光，其他細(xì)胞器并未檢測到熒光，結(jié)果表明配合物并沒有積累到細(xì)胞核內(nèi)，而只是進(jìn)入胞漿發(fā)揮藥效作用。 細(xì)胞吸收機(jī)制及轉(zhuǎn)鐵蛋白封閉的研究表明配合物可以通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合后被包吞后，然后被運(yùn)載進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部。流式細(xì)胞分析和TUNEL-DAPI雙染實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，，Sub-G1凋亡峰的增加引起細(xì)胞最終凋亡。經(jīng)配合物作用后的腫瘤細(xì)胞中加藥組與對照組相比，其Caspase-8的活性提高150%，而Caspase-9的活性僅提高20%。Caspase-8的活性增加表達(dá)初步斷定配合物是通過死亡受體通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然后通過加入抑制劑的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，而結(jié)果表明Caspase-9抑制劑的加入，并沒有抑制Caspase-9活性；Western blotting法檢測了死亡受體家族蛋白、Bcl-2家族蛋白在經(jīng)藥物處理的腫瘤細(xì)胞中的蛋白表達(dá)，結(jié)果表明配合物上調(diào)了腫瘤細(xì)胞中促凋亡因子及下調(diào)了促生長因子。配合物與DNA相互作用的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明配合物與DNA為插入結(jié)合方式；單細(xì)胞凝膠電泳（彗星實(shí)驗(yàn)）結(jié)果表明配合物引起細(xì)胞DNA損傷，Western blotting檢測了其在腫瘤細(xì)胞中蛋白的表達(dá)，上調(diào)了磷酸化組蛋白，提示配合物激活了p53信號通路。體外抗氧化實(shí)驗(yàn)檢測結(jié)果表明配合物具有清除自由基作用；用熒光探針檢測腫瘤細(xì)胞超氧陰離子表達(dá)隨時間降低， Westernblotting結(jié)果下調(diào)了Akt和ERK蛋白水平，上調(diào)P38、JNK等MAPK家族蛋白水平，結(jié)果表明配合物紊亂線粒體功能的平衡，同時抑制AKT信號通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 綜上所述，本課題的結(jié)果表明所合成的配合物為目標(biāo)產(chǎn)物，通過抗腫瘤活性篩選可得出抗腫瘤活性與配合物有一定的構(gòu)效關(guān)系，其規(guī)律性為以后的抗腫瘤藥物設(shè)計有指示作用，而配合物在腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)理研究，能為靶向抗腫瘤藥物的繼續(xù)研究奠定一定基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：暨南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：TQ463.5;R96
【目錄】：

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本文編號：147537