本文關鍵詞：基因變異關聯(lián)分析的統(tǒng)計方法研究與應用　出處：《哈爾濱工業(yè)大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

  更多相關文章： 常見變異 罕見變異 關聯(lián)分析 計分檢驗 Fisher方法

【摘要】：人類的很多疾病都是復雜疾病,其發(fā)生和發(fā)展的過程可能都要受到基因、環(huán)境等各種因素的影響,所以尋找致病基因位點對人類認識復雜疾病的發(fā)病機制、找到正確的診斷和治療以及預防方法都有重要的意義。全基因組關聯(lián)分析已經成功地辨別出很多與人類性狀或復雜疾病相關的常見基因變異。隨著研究的深入進行人們發(fā)現(xiàn)了許多復雜疾病與罕見變異相關。因此,基因變異的關聯(lián)分析成為了近幾年的研究熱點問題。本論文主要利用統(tǒng)計方法研究疾病與基因變異之間的關聯(lián)性。首先,利用結合P值的統(tǒng)計方法分析了基因變異和二分性狀之間的關聯(lián)性。將基因區(qū)域內的每個罕見變異進行Fisher精確檢驗,每個常見變異進行計分檢驗,得到每個檢驗的P值。再根據(jù)病例組和對照組含有的次等位基因個數(shù)將所有變異分為有害變異和保護變異。按照這兩種變異各自進行P值的加權組合,每個變異分別給予合適的權重。罕見變異的權重取為參數(shù)為1和25的貝塔分布密度函數(shù),常見變異的權重取為參數(shù)為0.5和0.5的貝塔分布密度函數(shù)。為了防止非致病變異的影響,將P值比某個臨界值大的基因變異去掉。臨界值不固定為一個值,而是使用多個臨界值,再根據(jù)給定的數(shù)據(jù)集選擇最優(yōu)臨界值。其次,利用結合P值的統(tǒng)計方法分析了罕見變異和數(shù)量性狀之間的關聯(lián)性。對基因區(qū)域上的每一個罕見變異進行計分檢驗,同時調整協(xié)變量,得到檢驗的P值。再根據(jù)攜帶和不攜帶次等位基因的個體的性狀值的平均值將基因變異劃分為有害變異和保護變異,按照兩種變異分別進行P值的截尾加權組合,每一個變異的權重取為參數(shù)為1和25的貝塔分布密度函數(shù)。當致病變異的影響方向不同或者有大量非致病變異存在時,前面提出的兩種方法是穩(wěn)健的。最后,在極端表型樣本設計下分析了罕見變異和數(shù)量性狀之間的關聯(lián)性。首先考慮樣本的設計,選取表型值為極端值的樣本會增加罕見變異關聯(lián)的信號。將極端表型做二分處理,表型值比較大的個體作為病例組,表型值比較小的個體作為對照組。對于這樣的“病例-對照”數(shù)據(jù)建立logistic回歸模型,將所有基因變異的效應分為共同效應和偏離共同效應的個體效應。共同效應看作固定效應,個體效應看作隨機效應。對兩種效應進行檢驗,計算各自的P值。再用Fisher結合P值的方式和最小P值的方式兩種辦法得到最終的檢驗統(tǒng)計量。大量的模擬分析表明,我們提出的方法在大多數(shù)情況下有比較高的功效,在樣本量相同的情況下,使用極端表型樣本要比使用隨機樣本功效高很多。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：哈爾濱工業(yè)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R82

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本文編號：1348009