本文關(guān)鍵詞：模擬失重大鼠動脈血管氧化應(yīng)激的變化及間斷人工重力的影響

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【摘要】：微重力暴露會導致心血管的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生一系列適應(yīng)性變化，航天飛行后再次暴露1G環(huán)境會導致心血管結(jié)構(gòu)功能失調(diào)影響航天員的工作能力，甚至影響到航天安全。其中以立位耐力不良最為明顯。大量的研究工作表明，航天飛行后立位耐力不良的發(fā)生機制比較復雜，失重引起的血容量減少是導致心血管功能失調(diào)的主要因素之一。除此以外，終末器官自身調(diào)節(jié)、中樞整合機制以及多系統(tǒng)協(xié)調(diào)等多重機制。研究發(fā)現(xiàn)，失重狀態(tài)下，機體血管的流體靜壓消失，導致全身動脈血管的跨壁壓分布發(fā)生變化。腦部以及上半身的血管與正常地面1G重力直立時相比較處于相對“高血壓”狀態(tài)，而下半身的血管與1G重力直立時相比處于“低血壓”狀態(tài)，導致血管的結(jié)構(gòu)和功能出現(xiàn)區(qū)域特異性的適應(yīng)變化。近期的研究工作發(fā)現(xiàn)，在前半身動脈，血管發(fā)生肥厚性改變，收縮反應(yīng)增強；而在后半身動脈，血管發(fā)生萎縮性變化，收縮反應(yīng)性減弱。動脈血管結(jié)構(gòu)的重塑與功能的調(diào)節(jié)的機制復雜，此前的研究表明，血管平滑肌細胞離子通道功能的變化可能參與模擬失重大鼠動脈血管功能適應(yīng)性變化；除此之外，NO信號通路的變化也可能參與動脈血管功能重塑。而近期研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重大鼠動脈血管組織局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)（local renin-angiotensin system, L-RAS）呈差異性表達，在大鼠前半身RAS的主要成份表達上調(diào)，在后半身則表達下調(diào)。在研究模擬失重大鼠腦動脈RAS表達時，我們發(fā)現(xiàn)，模擬失重能夠上調(diào)血管緊張素、血管緊張素II1型受體（AT1R）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）mRNA以及蛋白表達。除此以外，，我們還發(fā)現(xiàn)，RAS的變化與血管的舒縮功能有著重要的聯(lián)系。 氧化應(yīng)激普遍存在于生物體內(nèi)，但是當體內(nèi)氧化應(yīng)激失衡，尤其是在高血壓、動脈粥樣硬化等疾病中，Ang II變化以及血流的變化會激發(fā)ROS生成，加重血管的損傷與重塑。除此以外，現(xiàn)有研究表明，O2-·在血管的舒縮反應(yīng)以及NOS的表達上有著重要的影響。我們先前的工作已經(jīng)表明，氧化應(yīng)激損傷存在于模擬失重大鼠的腦動脈以及頸總動脈并可能通過調(diào)節(jié)NO的生物活性參與血管的結(jié)構(gòu)重塑與功能調(diào)節(jié)。 航天飛行中，航天人員一般采用運動措施來對抗失重影響，但是這并不能完全防止長時間的航天飛行所帶來的影響。更多的對抗措施正在廣泛被研究，如間斷性人工重力（Intermittent artificial gravity, IAG）。本實驗室前期工作表明，每天恢復1小時正常站立體位，能夠?qū)鼓M失重所帶來的大鼠前半身動脈收縮增強、血管肥厚，后半身動脈收縮減弱、血管萎縮等現(xiàn)象。對于模擬失重大鼠動脈血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的重塑，氧化應(yīng)激是否發(fā)揮重要作用？氧化應(yīng)激又是如何影響模擬失重所致血管結(jié)構(gòu)與功能的重塑？每天1小時站立能否改善模擬失重對血管的影響并改變氧化應(yīng)激水平？都是需要回答的問題。 為了研究模擬失重狀態(tài)下動脈血管氧化應(yīng)激的變化及其在模擬失重所致動脈血管結(jié)構(gòu)重塑與功能調(diào)節(jié)中的作用，我們進行了以下工作： （1）觀察21天模擬失重大鼠大腦中動脈、頸總動脈、腹主動脈血管舒張反應(yīng)變化，并在此基礎(chǔ)上觀察NADPH氧化酶抑制劑apocynin與超氧化物歧化酶（SOD）對血管的舒張反應(yīng)是否有改善作用，每天站立1小時是否能改善模擬失重對血管功能所帶來的影響。 （2）DHE熒光技術(shù)檢測21天模擬失重大鼠以及每天站立組大鼠大腦動脈、頸總動脈、腹主動脈血管O_2~-·水平以及丙二醛（MDA）含量檢測法檢測動脈血管氧化應(yīng)激損傷程度。 （3）采用Western blot技術(shù)檢測21天模擬失重大鼠大腦動脈、頸總動脈、腹主動脈血管NOX4以及p22~(phox)蛋白的表達變化，觀察模擬失重大鼠氧化應(yīng)激水平變化的機制以及每天站立1小時對其影響。 本工作的主要結(jié)果如下： （1）模擬失重大鼠腦動脈、頸總動脈、腹主動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)降低，間斷人工重力對抗可部分恢復其舒張功能。 離體動脈血管環(huán)實驗結(jié)果表明：與對照組相比，21天模擬失重大鼠大腦中動脈、頸總動脈、腹主動脈血管對乙酰膽堿的最大舒張性反應(yīng)減弱；經(jīng)apocynin以及SOD分別孵育后能夠明顯改善上述血管對乙酰膽堿的舒張反應(yīng)。而每天1小時恢復站立能夠有效改善動脈血管的舒張功能。本工作結(jié)果提示：氧化應(yīng)激可能參與了模擬失重狀態(tài)下動脈血管舒張反應(yīng)變化。 （2）模擬失重大鼠腦動脈、頸總動脈、腹主動脈血管超氧陰離子水平升高，血管氧化應(yīng)激增強，間斷人工重力進一步升高血管超氧陰離子水平，MDA含量也發(fā)生了變化。 根據(jù)熒光探針（DHE）檢測結(jié)果顯示：21天模擬失重大鼠基底動脈、頸總動脈、腹主動脈O_2~-·水平較對照組明顯增高；而每天1小時恢復站立加重血管的氧化應(yīng)激水平。MDA含量檢測提示我們，在大鼠腦動脈，模擬失重狀態(tài)下以及人工重力干預后MDA含量降低；在頸總動脈及腹主動脈，模擬失重提高MDA含量，人工重力干預后MDA含量恢復。Western結(jié)果表明，SUS組腦動脈、頸總動脈、腹主動脈p22~(phox)蛋白表達較CON組明顯增高，而STD組p22~(phox)蛋白表達明顯高于SUS組。本工作結(jié)果提示，NADPH氧化酶可能參與了模擬失重狀態(tài)下動脈血管的氧化應(yīng)激損傷的調(diào)節(jié)。 以上結(jié)果表明，21天模擬失重降低了大鼠大腦中動脈、頸動脈、腹主動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)，血管氧化應(yīng)激增強，NADPH氧化酶機制在其中起著重要的作用；而每天恢復站立1小時間斷人工重力能夠改善大鼠大腦中動脈、頸動脈、腹主動脈血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)，但血管的氧化應(yīng)激水平強于對照組。NADPH氧化酶在懸吊組表達高于對照組，站立組表達水平更高。
【學位授予單位】：第四軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R85

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本文編號：1209045