本文關(guān)鍵詞：14-3-3σ在UVB誘導(dǎo)的人表皮細(xì)胞輻射損傷中的作用及其機(jī)制的初步探討

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【摘要】：研究背景臭氧層的破壞已經(jīng)成為重要環(huán)境問題之一。經(jīng)過研究表明,這可能和人類過度使用氟氯烴(CFCS)類物質(zhì)、氣候改變等因素有關(guān)。伴隨著臭氧層被破壞,抵達(dá)地表的太陽紫外線會(huì)逐漸增強(qiáng),其中中波紫外線UVB(ultraviolet radiationB,UVB)增加尤為突出。日益增強(qiáng)的紫外線輻射不僅會(huì)傷害人的皮膚、眼睛,破壞人的免疫系統(tǒng),還會(huì)對(duì)地球上的其他生物及糧食作物等造成危害。因此,UVB對(duì)生物體的損傷作用也越來越引起相關(guān)科研工作者的關(guān)注。不僅如此,近年來隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展,UVB在工業(yè)和醫(yī)療領(lǐng)域的使用也呈現(xiàn)增加的趨勢(shì),導(dǎo)致UVB職業(yè)暴露的人群也逐年增加。工業(yè)上主要包括從事工業(yè)弧焊、碳弧燈、水銀燈制版或攝影以及飛行員等的職業(yè)人員：醫(yī)療上主要是一些紫外治療儀的普及導(dǎo)致相關(guān)科室醫(yī)生的職業(yè)暴露水平的上升。因此,研究紫外線對(duì)人造成損傷的機(jī)制,也能夠?yàn)轭A(yù)防和治療UVB職業(yè)暴露損傷提供重要的理論依據(jù)。人的表皮是最容易和直接受到UVB輻射的部位。適量的UVB照射,能促進(jìn)體內(nèi)礦物質(zhì)代謝和維生素D的形成,但長期或過量UVB照射,則會(huì)引起皮膚紅斑、炎癥、皮膚老化,嚴(yán)重者甚至可引起皮膚癌。那么UVB是通過何種方式誘導(dǎo)輻射損傷的呢?有研究發(fā)現(xiàn)14-3-3σ(SFN或Stratifin)蛋白是表皮細(xì)胞DNA損傷的標(biāo)記物,是高度保守的可溶性酸性蛋白14-3-3家族成員之一,它主要存在于上皮細(xì)胞,可與細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)蛋白相互作用,發(fā)揮促進(jìn)DNA損傷后誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯、調(diào)控細(xì)胞的生長、分化和增殖等生物學(xué)功能；此外,有研究表明,在一些腫瘤的發(fā)生發(fā)展中存在14-3-3σ表達(dá)的異常,如乳腺癌、肺癌中的14-3-3σ表達(dá)下調(diào),然而在皮膚鱗癌中的表達(dá)未見相關(guān)研究。為了探索14-3-3σ在UVB輻射導(dǎo)致的人表皮細(xì)胞損傷中是否也發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)功能,并探討其可能的上、下游信號(hào)分子；UVB誘導(dǎo)的皮膚鱗癌細(xì)胞和組織中是否也有14-3-3σ的表達(dá)異常?本研究以人表皮細(xì)胞(HaCaT)作為研究對(duì)象,并使用前期構(gòu)建的穩(wěn)定干擾14-3-3σ細(xì)胞株HaCaTKD 14-3-3σ(簡稱HaCaTKD),以波長為310nm、劑量為30mJ/cm2的UVB作為干預(yù)因子(30mJ/cm2的劑量為本實(shí)驗(yàn)室前期探索的研究低劑量UVB輻射損傷的最佳劑量),探索在UVB誘導(dǎo)的DNA損傷中,14-3-3σ對(duì)細(xì)胞增殖和周期的影響；可能與14-3-3σ相互作用的信號(hào)分子及其作用機(jī)制,以及14-3-3σ在皮膚鱗癌中的表達(dá)等,以期深入研究UVB導(dǎo)致HaCaT細(xì)胞輻射損傷機(jī)制。研究目的探討14-3-3σ在30mJ/cm2的UVB誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞增殖和周期變化中的作用機(jī)制,并進(jìn)一步探索14-3-3σ的下游信號(hào)分子,以及14-3-3σ在皮膚鱗癌中的表達(dá)情況。研究方法1.細(xì)胞來源與培養(yǎng)人表皮細(xì)胞HaCaT購自中國武漢典型培養(yǎng)物保藏中心(CCTCC),人皮膚鱗癌A431細(xì)胞系購自中國實(shí)驗(yàn)細(xì)胞資源庫中科院上海細(xì)胞庫。穩(wěn)定干擾14-3-3σ細(xì)胞株HaCaTKD 14-3-3σ由本實(shí)驗(yàn)室前期構(gòu)建(詳見參考文獻(xiàn))。A431細(xì)胞與HaCaT細(xì)胞均培養(yǎng)在含體積分?jǐn)?shù)為10%的新生牛血清中、1×105U/L的青霉素、質(zhì)量濃度100mg/L鏈霉素的DMEM高糖培養(yǎng)基中,于37℃、體積分?jǐn)?shù)為5%的CO2培養(yǎng)箱中常規(guī)培養(yǎng)。另外,HaCaTKD細(xì)胞額外加入終濃度為100gg/ml的Geneticin (G418)。2.細(xì)胞分組、UVB照射待對(duì)數(shù)生長期的HaCaT細(xì)胞鋪滿培養(yǎng)皿80%～90%面積時(shí),用PBS洗細(xì)胞2次,每個(gè)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置3個(gè)皿。根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要,將皿隨機(jī)分為對(duì)照組和UVB組,然后均加入一定量的PBS(其中10cm培養(yǎng)皿加5mL PBS,6cm皿1.9mL PBS,96孔板加28μLPBS),對(duì)照組進(jìn)行假照(即除不照射UVB外,其余處理過程均與處理組一致),UVB組置于距離光源垂直距離40 cm的紫外光源箱體指定位置,接受UVB照射3 min,累計(jì)照射劑量為30mJ/cm2;紫外輻射后均更換新鮮DMEM高糖培養(yǎng)基,分別繼續(xù)培養(yǎng)至照射后3、6、12、18、24和30h時(shí)間點(diǎn),收集HaCaT細(xì)胞總蛋白和RNA,其中UVB處理那一刻收集的細(xì)胞作為對(duì)照組(0h)。3.結(jié)晶紫染色HaCaT細(xì)胞和HaCaTKD細(xì)胞均按每皿3×105個(gè)細(xì)胞接種于3.5 cm的培養(yǎng)皿中,待HaCaT細(xì)胞長至70%-80%融合度時(shí),兩種細(xì)胞分別接受0、10、20、30、40、50、60和80 mJ/cm2的UVB照射,48 h后進(jìn)行結(jié)晶紫染色,×200顯微鏡下隨機(jī)拍攝5個(gè)視野,計(jì)算平均細(xì)胞數(shù),以未照組(0 mJ/cm2)為參照。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。4.CCK-8法檢測細(xì)胞增殖HaCaT細(xì)胞和HaCaTKD細(xì)胞按每孔8×103個(gè)細(xì)胞、每孔100μl的細(xì)胞懸液,接種于96孔板中,常規(guī)培養(yǎng)24 h后接受30 mJ/cm2UVB照射,分別在照后0、12、24、48和72 h時(shí)間點(diǎn)每孔加入10μl的CCK-8溶液,繼續(xù)常規(guī)培養(yǎng)2 h,測450 nm的吸光度OD值。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。5.PI單染檢測細(xì)胞周期HaCaT細(xì)胞和HaCaTKD細(xì)胞按1×106個(gè)細(xì)胞分別接種在6 cm培養(yǎng)皿中,待HaCaT細(xì)胞長至70%～-80%融合度時(shí),兩組細(xì)胞分別接受30 mJ/cm2的UVB照射,在照后0、6、12、18和24 h收集細(xì)胞,PI單染檢測細(xì)胞周期按試劑盒說明檢測。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。6.蛋白質(zhì)印跡法(western blot)HaCaT細(xì)胞和HaCaT細(xì)胞按同種密度接種,待HaCaT和HaCaTKD分別長至70%-80%融合度時(shí),分別接受30mJ/cm2的UVB照射。在照射后0、6、12、18和24 h收集細(xì)胞,提取細(xì)胞總蛋白。每孔加入20μg蛋白,5%的濃縮膠和10%的分離膠進(jìn)行電泳,并轉(zhuǎn)移到聚偏二氟乙烯(Polyvinylidene, PVDF)膜上,5%的脫脂奶粉室溫封閉1h,一抗4℃孵育過夜,TBST漂洗后二抗室溫孵育1h,ECL發(fā)光試劑盒檢測發(fā)光強(qiáng)度。實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。7. q-PCR法：提取總的RNA,測量其濃度和純度,將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,先通過PCR對(duì)引物進(jìn)行測試。然后PCR擴(kuò)增cDNA,以cDNA為原料,進(jìn)行熒光定量PCR。將配置好的反應(yīng)體系分別加到q-PCR板中,測出CT值,根據(jù)公式計(jì)算出mRNA相對(duì)含量。8.免疫組化石蠟切片脫蠟和水化。3%H202室溫孵育5-10分鐘；5-10%正常山羊血清封閉,室溫孵育10分鐘；滴加適當(dāng)比例稀釋的一抗或一抗工作液,37℃孵育1-2小時(shí)或4℃過夜；滴加適當(dāng)比例稀釋二抗(1%BSA-PBS稀釋)；滴加適當(dāng)比例稀釋的SABC;顯色劑顯色(DAB或AEC)。自來水充分沖洗,復(fù)染,脫水透明(如需要)、封片,鏡檢。9.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果以x±S表示。采用SPSS 20.0軟件分析。多個(gè)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)的比較采用方差分析的Dunnett-t檢驗(yàn),兩因素多時(shí)間點(diǎn)資料采用析因方差分析,兩樣本均數(shù)的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果1.UVB誘導(dǎo)14-3-3σ的mRNA和蛋白水平的表達(dá)升高30mJ/cm2的UVB照射后0、6、12、18、24h,14-3-3σ的lmRNA和蛋白水平的表達(dá),與0h組相比均升高,隨著時(shí)間的變化逐漸升高。2.14-3-3σ對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖的影響不同劑量的UVB照射后48 h,UVB+HaCaT與UVB+HaCaTKD細(xì)胞密度呈劑量依賴性下降。未照射的HaCaT細(xì)胞與HaCaTKD細(xì)胞相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。與未照射組相比,HaCaT細(xì)胞在20 mJ/cm2照射后可出現(xiàn)顯著抑制(P0.05)；HaCaTKD細(xì)胞中在10 mJ/cm2照射后即可出現(xiàn)顯著抑制(P0.05)。經(jīng)析因方差分析,無UVB照射情況下：HaCaTKD細(xì)胞的增殖能力顯著低于HaCaT細(xì)胞(P0.05)。同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)兩組進(jìn)行組間比較,除了48和72 h時(shí)間點(diǎn)HaCaT組值大于HaCaTKD組(P0.05),其他時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。固定分組進(jìn)行不同時(shí)間點(diǎn)比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。30mJ/cm2 UVB照射情況下：UVB+HaCaTKD細(xì)胞的增殖能力低于UVB+HaCaT細(xì)胞(P0.05)。同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)兩組進(jìn)行組間比較,除0 h時(shí)間點(diǎn)外,其他時(shí)間點(diǎn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3.14-3-3σ對(duì)HaCaT細(xì)胞周期變化的影響HaCaT細(xì)胞中處于G2/M期的細(xì)胞在6 h開始升高,12 h出現(xiàn)一個(gè)峰值,18h顯著下降,且這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)和0 h相比,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)24 h回到0h的水平,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。而HaCaTKD細(xì)胞組,各觀察時(shí)間點(diǎn)與0h組相比,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。HaCaT細(xì)胞組在UVB照射后6-18 h發(fā)生G2/M期細(xì)胞比例上升,照射后6、12和18h的G2/M期含量與照射組0h相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)：在HaCaTKD細(xì)胞中,照后6h時(shí)G2/M期短暫升高,然后逐漸下降,未見明顯G2/M期阻滯作用(P0.05)。4.UVB照射后,14-3-3σ及下游周期相關(guān)蛋白的表達(dá)正常的HaCaT中,與照射前相比,照射后6,12,18,24h,14-3-3σ表達(dá)量顯著升高(P0.05),Cdc2下調(diào)(P0.05),24h未見回升;Cdc25c、 CyclinB1下調(diào)(P0.05),Cdc25c在24 h略有回升,CyclinB1在18、24 h略有回升。在HaCaTKD細(xì)胞中,照后24h與照射前比,14-3-3σ表達(dá)量升高較明顯(P0.05)：照后12,18,24h,Cdc25c、CyclinB1下調(diào)(P0.05),Cdc2表達(dá)量在各時(shí)間點(diǎn)無顯著改變(P0.05)。5.UVB照射后,14-3-3σ與TPD52L1的協(xié)同作用測序分析發(fā)現(xiàn)：UVB照射后,14-3-3σ的轉(zhuǎn)錄水平先逐漸上升,然后下降,而TPD52L1的轉(zhuǎn)錄水平則是先下降后上升,他們呈相反的趨勢(shì)。進(jìn)一步通過q-PCR法驗(yàn)證14-3-3σ和TPD52L1的mRNA的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)14-3-3σ和TPD52L1的mRNA的表達(dá)趨勢(shì)與測序結(jié)果一致。14-3-3σ的表達(dá)水平逐漸上升,至18h達(dá)到最大值后開始下降,而TPD52L1的表達(dá)水平也逐漸上升至24h達(dá)到峰值后逐漸下降。14-3-36與TPD52L1的蛋白水平的變化趨勢(shì)卻是基本一致。6.14-3-3σ在皮膚鱗癌細(xì)胞和皮膚鱗癌組織樣本中的表達(dá)情況14-3-3σ在皮膚鱗癌細(xì)胞A431細(xì)胞株中的表達(dá)低于正常皮膚細(xì)胞HaCaT細(xì)胞株,14-3-3σ在皮膚鱗癌組織中表達(dá)低于癌旁正常組織研究結(jié)論1、UVB照射可以導(dǎo)致HaCaT細(xì)胞生長抑制、發(fā)生周期阻滯、并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡,且呈劑量依賴,其機(jī)制可能是通過14-3-3σ調(diào)控周期相關(guān)蛋白Cdc2、Cdc25c, CyclinB1,協(xié)同TPD52L1引起的2、14-3-3σ在鱗癌細(xì)胞A431或鱗癌組織中的表達(dá)低于正常HaCaT細(xì)胞
【關(guān)鍵詞】：UVB 14-3-3σ TPD52L1 周期 增殖 G_2/M
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R818
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-18
• 第一章 前言18-23
• 1 DNA損傷和細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的關(guān)系19-20
• 2 14-3-3σ的表達(dá)及其對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控作用20-21
• 3 14-3-3蛋白與TPD52L1的表達(dá)在細(xì)胞周期中的作用21-23
• 第二章 材料與方法23-40
• 1 細(xì)胞和組織來源23
• 2 實(shí)驗(yàn)試劑23-24
• 3 實(shí)驗(yàn)溶液的配制24-27
• 4 實(shí)驗(yàn)儀器27-28
• 5 實(shí)驗(yàn)方法28-40
• 第三章 結(jié)果40-52
• 1 正常HaCaT細(xì)胞體外生長40
• 2 驗(yàn)證穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的14-3-3σ低表達(dá)HaCaT細(xì)胞系是否構(gòu)建成功40-41
• 3 UVB誘導(dǎo)14-3-3a的mRNA和蛋白表達(dá)升高41-42
• 4 14-3-3σ對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖的影響42-45
• 5 14-3-3σ對(duì)HaCaT細(xì)胞周期變化的影響45-47
• 6 UVB照射后,14-3-3σ及下游周期相關(guān)蛋白的表達(dá)47-49
• 7 UVB照射后14-3-3σ與TPD52L1的蛋白和mRNA的表達(dá)水平49-51
• 8 14-3-3σ在皮膚鱗癌組織和細(xì)化中的表達(dá)情況51-52
• 第四章 討論52-57
• 1 14-3-3σ對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖和周期的影響52-54
• 2 14-3-3σ與周期相關(guān)蛋白在G2/M期阻滯中的調(diào)控作用54-55
• 3 14-3-3σ與TPD52L1在G2/M期阻滯中調(diào)控作用55-56
• 4 14-3-3σ的表達(dá)與癌癥的關(guān)系56-57
• 全文小結(jié)57-58
• 綜述58-65
• 參考文獻(xiàn)65-72
• 碩士期間發(fā)表論文72-73
• 致謝73-75

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中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 梁俊琴;皮膚鱗癌組織中SFRPs家族甲基化狀態(tài)及其作用機(jī)制的研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2014年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 馬欣欣;腺病毒介導(dǎo)IL-24基因誘導(dǎo)皮膚鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞凋亡的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

2 王曉杰;DAMPs介導(dǎo)ALA光動(dòng)力誘導(dǎo)皮膚鱗癌細(xì)胞免疫原性死亡的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

3 苗葉;Rac1:Rab23促進(jìn)皮膚鱗癌侵襲的關(guān)鍵分子[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

4 張海艷;皮膚鱗癌光動(dòng)力DC疫苗預(yù)防小鼠皮膚鱗癌的療效及免疫機(jī)制研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2015年

5 顧雪芹;皮膚鱗癌組織中miRNA、RASA1蛋白表達(dá)與HPV相關(guān)性研究[D];東南大學(xué);2015年

6 彭聰;p53、E-cad在皮膚鱗癌中的表達(dá)及意義[D];吉林大學(xué);2016年

7 黃海波;14-3-3σ在UVB誘導(dǎo)的人表皮細(xì)胞輻射損傷中的作用及其機(jī)制的初步探討[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

8 趙思成;熊果酸對(duì)人皮膚鱗癌的抑制作用及機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2010年

9 張淑娟;紫外線誘導(dǎo)裸鼠皮膚鱗癌動(dòng)物模型的構(gòu)建[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2011年

10 宣敏;基質(zhì)金屬蛋白酶-12及其組織抑制物-1在皮膚鱗癌中的表達(dá)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：877609