本文關(guān)鍵詞：耐力跑臺訓練對GK大鼠肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與胰島素抵抗的影響及其分子機制研究

  更多相關(guān)文章： 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 UPR 胰島素抵抗 二型糖尿病 IRE1/JNK/IRS1

【摘要】：糖尿病目前已經(jīng)成為21世紀威脅人類健康最主要的疾病之一,其中又以二型糖尿病發(fā)病為主。二型糖尿病的核心特征是胰島素抵抗,而最近越來越多研究表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激能夠通過未折疊蛋白反應(unfolded protein response)UPR反應來影響胰島素信號通路,進而導致胰島素抵抗。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激有幾個主要的標志性分子,它們表達的變化能夠反應內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的程度,例如免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(immunoglobulin heavy chain-binding protein,Bip)、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PKR-like ER kinase, PERK)等。而眾多的文獻表明,長期運動又表現(xiàn)出能夠降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激,并且,眾多文獻也表明長期的耐力運動對二型糖尿病的也存在一定的預防和治療效果。不難想到,那么耐力運動是否是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激所誘發(fā)的UPR途徑來影響胰島素信號通路的呢?因此,本文主要通過長期的耐力運動對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與胰島素抵抗之間的關(guān)系影響來探索二型糖尿病發(fā)病的機制,從而為二型糖尿病的預防、治療提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。目的：本文以GK大鼠為二型糖尿病模型,并且對其進行6周的跑臺耐力訓練進行干預。然后檢測肝臟IRE1/JNK/IRS1通路來觀察內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激引發(fā)的UPR信號通路與胰島素信號通路之間的變化,以期為二型糖尿病的治療提供理論依據(jù)。方法：GK大鼠16只,隨機分為糖尿病組(D)及糖尿病運動組(DE)；對照Wistar雄性大鼠16只,隨機分為對照組(C)及運動組(E),DE及E組進行為期6周的跑臺耐力運動,速度按周遞增分別15,16,17,18,19,20m/min,持續(xù)時間為1h,一周運動6天,周日休息。QPCR檢測肝臟Bip、IRE1、JNK1、JNK2、IRS1、AKT2的mRNA相對表達；Western Blotting檢測Bip、JNK1、JNK2、P-JNK、AKT的蛋白表達。結(jié)果：(1)與C組相比,E組大鼠體重顯著下降(P0.05),同樣與D組相比,DE組大鼠體重顯著下降(P0.05)。與C組相比,D組大鼠體重顯著下降(P0.01),與E組相比,DE大鼠體重顯著下降(P0.01)。(2)與C組相比,E組大鼠空腹血糖無明顯變化,同樣與D組相比,DE組大鼠空腹血糖無明顯變化。與C組相比,D組大鼠空腹血糖顯著升高(P0.05),與E組相比,DE大鼠空腹血糖顯著升高(P0.01)。(3)與C組相比,E組的Bip mRNA表達、Bip蛋白的表達均無顯著性差異；同樣,D組的Bip mRNA表達有上升趨勢、而Bip蛋白的表達無顯著性差異。與E組相比,DE組的Bip mRNA表達、Bip蛋白的表達均無顯著性差異。與D組相比,DE組的BipmRNA表達、Bip蛋白的表達同樣均無顯著性差異。(4)IRE1以及IRS1各組之間均無顯著性差異(5)與C組相比,E組的JNK1、JNK2 mRNA表達無顯著性差異,JNK1蛋白表達的升高有顯著的差異(P0.05),JNK2蛋白表達無顯著差異。與C組相比,D組的JNK1、 JNK2mRNA的表達無顯著性差異,JNK1蛋白表達的升高有顯著的差異(P0.05),JNK2表達呈下降趨勢。與D組相比,DE組的JNK1、JNK2mRNA、JNK1、JNK2蛋白的表達無顯著性差異,與E組相比,DE組的JNK1 mRNA和JNK2蛋白的表達顯著降低(P0.05),JNK2mRNA表達呈上升趨勢,JNK1蛋白表達則無顯著性差異�？傮wJNK和P-JNK蛋白表達水平來看,各組之間無明顯差異。而從JNK活性來看,與C組相比,E組JNK活性呈下降趨勢,D組JNK活性呈上升趨勢。與E組相比,DE組JNK活性呈上升趨勢。與D組相比,DE組JNK活性呈下降趨勢。(6)與C組相比,E組的AKT2 mRNA表達及AKT蛋白表達無顯著性差異,與C組相比,D組的AKT2 mRNA的表達無顯著性差異,AKT蛋白表達顯著下降(P0.01)。與D組相比,DE組的AKT2 mRNA的表達及AKT蛋白表達無顯著性差異,與E組相比,DE組的AKT2 mRNA的表達無顯著性差異,AKT蛋白表達顯著下降(P0.01)。結(jié)論：(1)糖尿病大鼠體重顯著降低,且長期耐力訓練能夠顯著降低正常大鼠和糖尿病大鼠體重。糖尿病大鼠空腹血糖顯著升高,而6周的耐力訓練并未對大鼠空腹血糖造成顯著影響。(2)糖尿病大鼠肝臟Bip mRNA水平有升高的趨勢,但Bip蛋白以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激分子IRE1的表達各組之間均無顯著差異,表示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的發(fā)生與胰島素抵抗關(guān)系不大。(3)糖尿病大鼠肝臟JNK1蛋白表達水平顯著升高,其JNK2水平無明顯差異,說明胰島素抵抗的發(fā)生主要是通過影響JNK1的表達來進行的。6周的跑臺耐力訓練表現(xiàn)出降低糖尿病大鼠肝臟JNK1轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的表達的趨勢,而IRS1mRNA各組之間表達無差異,表明胰島素受體上游未發(fā)生變化,并非是導致胰島素抵抗的主要原因,且下游糖尿病大鼠肝臟AKT蛋白表達抑制,呈現(xiàn)胰島素抵抗的狀態(tài),表明胰島素信號通路被抑制,而運動能夠降低JNKl的表達,降低胰島素抵抗。
【關(guān)鍵詞】：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 UPR 胰島素抵抗 二型糖尿病 IRE1/JNK/IRS1
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R87
【目錄】：

• 論文摘要6-9
• ABSTRACT9-15
• 一、文獻綜述15-28
• 1. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)15-16
• 1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激15
• 1.2 線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間的關(guān)系15-16
• 2. UPR16-20
• 2.1 UPR簡介17
• 2.2 UPR主要的信號分子17-18
• 2.3 UPR信號通路與自噬與細胞凋亡之間的關(guān)系18-20
• 3. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與二型糖尿病之間的關(guān)系20-25
• 3.1 二型糖尿病與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體之間的關(guān)系20-21
• 3.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與炎癥21-22
• 3.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激與胰島素抵抗22-25
• 4. 運動與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激25-27
• 4.1 運動對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的影響25-26
• 4.2 運動與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和胰島素抵抗之間的關(guān)系26-27
• 5. 小結(jié)27-28
• 二、實驗部分28-58
• 1 前言28
• 2 材料與方法28-38
• 2.1 實驗動物28
• 2.2 GK大鼠糖尿病模型的確定28
• 2.3 實驗動物的分組與運動方案28-29
• 2.4 實驗動物的處死與取材29
• 2.5 主要實驗試劑與儀器29-31
• 2.6 實驗具體步驟31-37
• 2.7 統(tǒng)計方法37-38
• 3 實驗結(jié)果38-51
• 3.1 運動對大鼠體重的影響38
• 3.2 運動對大鼠空腹血糖的影響38-39
• 3.3 運動對bip基因表達的影響39-41
• 3.4 運動對IRE1基因表達的影響41-43
• 3.5 運動對IRS1基因表達的影響43-44
• 3.6 運動對JNK基因表達的影響44-49
• 3.7 運動對AKT基因表達的影響49-51
• 4 實驗結(jié)果分析51-57
• 4.1 運動對大鼠體重的影響51
• 4.2 運動對大鼠空腹血糖的影響51-52
• 4.3 運動對Bip基因表達的影響52-53
• 4.4 運動對IRE1基因表達的影響53-54
• 4.5 運動對JNK基因表達的影響54-55
• 4.6 運動對IRS1基因的影響55-56
• 4.7 運動對AKT基因表達的影響56-57
• 5 結(jié)論57-58
• 參考文獻58-68
• 附錄68-72
• 后記72

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