【摘要】：放療是惡性腫瘤治療主流手段之一,而放療中癌細胞產(chǎn)生的輻射抗性和放療后腫瘤的復發(fā)一直是腫瘤放療中難以逾越的障礙。提高腫瘤細胞的輻射敏感性,增強射線對腫瘤細胞的殺傷力成為腫瘤放療中重要的研究課題。Nrf2/ARE是細胞內(nèi)重要的一條內(nèi)源性抗氧化通路。Nrf2是細胞內(nèi)核轉(zhuǎn)錄因子E2相關因子,Nrf2/ARE在細胞內(nèi)的活化能夠轉(zhuǎn)錄大量的抗氧化酶、非抗氧化酶和蛋白損傷修復相關的酶,從而對細胞的氧化損傷起保護作用。此外,Nrf2還參與細胞周期,炎癥發(fā)生以及細胞凋亡等生理過程的調(diào)控。越來越多的研究表明,Nrf2與細胞內(nèi)DNA損傷密切相關。在腫瘤的治療過程中,細胞內(nèi)抗氧化蛋白Nrf2的活化導致腫瘤細胞的輻射抗性和多藥耐藥性。因此,Nrf2有望成為輻射增敏的理想分子靶點。本文主要從以下兩個部分研究了Nrf2在α粒子輻射損傷中的保護效應及產(chǎn)生的機制。第一部分Nrf2在低劑量輻射引起細胞輻射耐受性中的作用及其機制除了天然環(huán)境輻射外,人類生活中接觸到的人工輻射主要來自醫(yī)用輻射。如在腫瘤的放療中,CT、PET-CT掃描等醫(yī)學影像技術對腫瘤細胞的定位是治療中必不可少的一步。在醫(yī)學檢測中接受到的低劑量輻射對后續(xù)治療的影響也逐漸受到重視。因此,我們研究了輻射抗性的肺癌細胞A549在經(jīng)過低劑量(5 cGy) α粒子照射后對高劑量(75 cGy)照射的損傷效應的影響。實驗發(fā)現(xiàn)了低劑量照射后6h能夠引起A549細胞對較大劑量的α粒子照射(75 cGy)產(chǎn)生耐受。低劑量的照射會顯著降低大劑量給細胞帶來的損傷,具體表現(xiàn)為細胞凋亡水平下降和存活能力明顯的提高。實驗發(fā)現(xiàn)在低級劑量a粒子照射下細胞有適度的ROS上升,其中主要是超氧陰離子(02.-)的上升作為一種信號分子誘導了細胞內(nèi)Nrf2在細胞自噬作用下的活化。ROS的清除或者自噬發(fā)生抑制劑的使用都有效抑制Nrf2在細胞內(nèi)的蛋白表達,并最終影響了細胞在大劑量輻射作用后的輻射耐受性的發(fā)生。研究中還發(fā)現(xiàn)在低劑量α粒子引起的輻射耐受性中,Nrf2通過對抗氧化蛋白HO-1的表達發(fā)揮其輻射保護功能。ZnPP對HO-1的抑制或者對血紅蛋白HB對HO-1代謝產(chǎn)物CO的清除能夠有效消除這種低劑量輻射引起的耐受性的發(fā)生。由此得出低劑量輻射作用下,細胞內(nèi)ROS的上升活化了細胞內(nèi)的抗氧化途徑Nrf2/HO-I,降低了大劑量輻射對細胞的損傷。第二部分Nrf2在輻射細胞DNA損傷中的保護作用及機制的研究由于以上研究表明,低劑量的電離輻射會導致抗氧化途徑Nrf2/ARE的活化,從而降低大劑量輻射對細胞的損傷程度。輻射對細胞損傷的主要靶區(qū)是細胞內(nèi)DNA。因此,我們接下來的實驗研究了Nrf2對輻射DNA損傷中的作用及其機制。實驗中用DNA損傷標志性蛋白組蛋白H2AX的磷酸化和細胞微核發(fā)生來檢測DNA的損傷。實驗發(fā)現(xiàn)50 cGy的α粒子照射能造成骨肉瘤細胞U-20S顯著的DNA損傷,導致細胞的存活能力的降低。實驗發(fā)現(xiàn)Nrf2在輻射損傷中起保護作用。細胞微核結果表明人為誘導Nrf2的表達能降低輻射作用下細胞DNA的損傷,對Nrf基因表達的抑制則顯著提高了細胞在50 cGyα粒子作用下的DNA損傷。進一步實驗結果揭示輻射作用下細胞內(nèi)Nrf2的活化是通過自噬途徑激活的ERK 1/2激酶完成的。阻止細胞自噬發(fā)生或者用抑制劑抑制ERK1/2激酶的活化都能有效抑制輻照作用下細胞內(nèi)Nrf2的活化,導致細胞在輻射作用下細胞DNA損傷的增加。以上研究揭示了Nrf2在輻射損傷中的保護作用及其作用的機制。該研究有可能為腫瘤的放射治療提供有用的線索。
【圖文】：

圖１．１生活中福射的來源逡逑

圖１．３福射作用下水分子的電離徑跡評１３１１化＆0１加0胞，，２０１５）逡逑
【學位授予單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R818

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本文編號：2584544