【摘要】：第一部分 體外培養(yǎng)的哺乳動物細胞在DNA損傷未完全修復的情況下可克服細胞檢查點,攜帶DNA損傷進入細胞周期。本實驗研究小腸粘膜高劑量電離輻射損傷后再生性修復過程中DNA損傷修復、基因組穩(wěn)定性、細胞周期阻滯以及克服過程。 采用單次12GyX-射線腹部局部輻射小鼠誘發(fā)小腸粘膜上皮損傷后再生；采用γ-H2AX和53BP1foci作為DNA雙鏈斷裂的標志追蹤隱窩干細胞內(nèi)DNA雙鏈斷裂的動力學變化、DNA雙鏈斷裂修復能力以及遺傳給子代細胞的能力；采用Ki67, c-myc免疫組化染色以及BrdU標記來反映隱窩干細胞的增殖狀態(tài)；采用ATM, P53和Chk2等蛋白的激活來反應檢查點的激活；采用HE染色以及TUNEL實驗來確認凋亡細胞。 結果表明：輻射后大量細胞凋亡,存活隱窩內(nèi)細胞快速增殖形成微克隆。DNA雙鏈斷裂在粘膜再生起始時將至最低水平,然而在粘膜再生期升高,于此同時再生隱窩內(nèi)細胞表現(xiàn)為染色體不穩(wěn)定性。ATM-Chk2-P53通路在輻射后立即激活,在再生期ATM-Chk2-P53通路被抑制,細胞克服了檢查點阻滯攜帶未修復的DNA損傷以及不穩(wěn)定的染色體進入快速增殖狀態(tài)。粘膜再生以及完整性恢復是以基因組不穩(wěn)定性為代價。本實驗提供了凋亡過程中DNA損傷修復蛋白位于凋亡細胞的體內(nèi)證據(jù),γ-H2AX存在于輻射后以及再生期的凋亡細胞內(nèi),而ATM, Chk2僅存在于再生期凋亡細胞內(nèi)。 本實驗表明：再生期基因組完整性的監(jiān)視系統(tǒng)被抑制,使細胞增殖不受基因組損傷的干擾,再生期的快速增殖、粘膜完整性的快速恢復以基因組完整性為代價。 第二部分 重離子因其獨特的劑量分布在腫瘤放射治療中獨具優(yōu)勢。本實驗擬比較12C6+離子輻射與傳統(tǒng)X-射線輻射誘發(fā)骨髓染色體畸變的差異。 采用蘭州重離子研究裝置(HIRFL)加速的12C6+離子和傳統(tǒng)X射線全身輻照小鼠并于輻照后9h收集股骨骨髓細胞；分析gaps、terminal deletions、breaks、 fragments、inter-hromosomal fusions以及sister-chromatid union等畸類型；分別用線性模型以及線性平方模型來擬合兩種輻射誘發(fā)染色體畸變的量效關系；劑量平均線能(dose-mean liner energy, y D)用來比較12C6+輻射和X射線輻射的微觀劑量分布與相對生物效應(RBE)。 結果表明：每種類型的染色體畸變都呈劑量依賴性。線性平方模型可擬合兩種輻射類型的量效關系,而線性模型僅可擬合12C6+輻射量效關系。二元輻射作用復合模型用來解釋X-射線量效關系的高曲率。12C6+輻射后染色體畸變的分布較X-射線輻射不均勻,這種不均勻性歸因于12C6+輻射徑跡分布的不均勻以及徑跡半影區(qū)內(nèi)劑量分布的不均勻性。12C6+坪區(qū)與X射線在染色質(zhì)尺度的劑量平均線能之比最接近相對生物效應(RBE)。 結論：射線在染色質(zhì)范圍內(nèi)的微觀劑量分布可更好的反應射線的品質(zhì)。
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R818.02

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本文編號：2524428