本文選題：輻射旁效應(yīng) + U937��； 參考：《復(fù)旦大學(xué)》2014年博士論文

【摘要】：電離輻射能夠?qū)е聞?dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)首次報(bào)道于1959年。輻射和高血壓、高血脂、吸煙、糖尿病、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)以及年齡等均是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。電離輻射和其它的危險(xiǎn)因素一起共同作用于動(dòng)脈血管,可加速AS的形成。AS主要累及大中型動(dòng)脈,引起不同程度的血管管腔堵塞,使受阻動(dòng)脈遠(yuǎn)端缺血而導(dǎo)致局部組織壞死。動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)導(dǎo)致冠心病,如果冠狀動(dòng)脈狹窄達(dá)50%,臨床可出現(xiàn)因心肌缺血或壞死而引起的心絞痛、急性心肌梗死和心律失常等嚴(yán)重疾病。電離輻射能直接導(dǎo)致受照射細(xì)胞損傷,受照射的細(xì)胞可以通過細(xì)胞介質(zhì)或細(xì)胞間隙連接通訊,將應(yīng)答反應(yīng)傳遞至未接受電離輻射的正常細(xì)胞,使正常細(xì)胞也出現(xiàn)與受電離輻射類似的生物學(xué)損傷反應(yīng),這種現(xiàn)象稱為輻射旁效應(yīng)。隨著放射治療腫瘤技術(shù)廣泛推廣,腫瘤患者接收放療后的遠(yuǎn)后生存成為熱點(diǎn),因此不僅需要關(guān)注輻射直接導(dǎo)致的損傷,輻射旁效應(yīng)所導(dǎo)致的遠(yuǎn)后期損傷也逐漸受到關(guān)注。有研究表明輻射導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化以及并發(fā)的心腦血管疾病而導(dǎo)致的死亡是放射治療腫瘤患者除患癌死亡以外最多見的并發(fā)癥,但是電離輻射導(dǎo)致心血管疾病的機(jī)制還不清楚,雖然它與年齡因素導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化是不同的。隨著全球受到環(huán)境和人工輻射人群的漸漸增多,需要去了解電離輻射誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制,為預(yù)防電離輻射誘發(fā)的心血管疾病提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。對(duì)于放射治療來(lái)說(shuō),絕大部分為身體局部受到照射,局部受照區(qū)域血管內(nèi)的單核/巨噬細(xì)胞受照射,而巨噬細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞,受到輻射后會(huì)有釋放大量生物活性因子,導(dǎo)致輻射旁效應(yīng)。因此深入了解電離輻射誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化,以及輻射旁效應(yīng)在輻射動(dòng)脈粥樣硬化中作用為我們的防護(hù)工作提供新的思路。本論文通過照射U937單核巨噬細(xì)胞,并將受照射的U937細(xì)胞和未受照射的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)建立共培養(yǎng)的模型,發(fā)現(xiàn)受照射的U937細(xì)胞可導(dǎo)致未受照射HUVECs的DNA損傷暨微核形成,受照射后的U937細(xì)胞上清中的NO濃度增加,細(xì)胞內(nèi)的iNOS蛋白表達(dá)增加。用不同濃度的外源性NO供體SNP處理HUVECs也導(dǎo)致其微核增加,微核率與SNP濃度有關(guān),而加入NO清除劑c-PTIO能夠減少SNP誘導(dǎo)的微核形成。iNOS抑制劑SMT預(yù)處-U937細(xì)胞,或者在共培養(yǎng)的體系內(nèi)加入NO清除劑c-PTIO,均能夠抑制HUVECs旁細(xì)胞的微核生成。同時(shí)受照射的U937細(xì)胞能夠?qū)е挛词苷丈涞腍UVECs凋亡率顯著提高、克隆形成率明顯降低。而SMT預(yù)處理U937和c-PTIO處理共培養(yǎng)的兩種細(xì)胞后,能夠完全抑制受照射U937誘發(fā)的HUVECs的凋亡,部分恢復(fù)了HUVECs的存活率。提示受照射的U937細(xì)胞能夠通過iNOS激活釋放NO,誘發(fā)共培養(yǎng)的HUVECs產(chǎn)生DNA損傷、凋亡等輻射旁效應(yīng)。另外,]HUVECs旁細(xì)胞的P38蛋白磷酸化顯著增加,p38抑制劑SB203580處理未受照射的HUVECs后,DNA損傷、細(xì)胞凋亡等輻射旁效應(yīng)明顯減弱,而細(xì)胞存活率顯著增強(qiáng)。同時(shí),受照射U937細(xì)胞還使得與之共培養(yǎng)的HUVECs細(xì)胞膜表面VCAM-1的表達(dá)增加,使其與U937細(xì)胞的粘附能力顯著增強(qiáng)。然而SMT和c-PTIO能夠抑制HUVECs的VCAM-1的表達(dá),由于VCAM-1表達(dá)是調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞和HUVECs粘附的重要分子,因而NO抑制劑降低了HUVECs細(xì)胞與受照射U937細(xì)胞的粘附。當(dāng)用SB203580預(yù)處理HUVECs細(xì)胞,再與受照射的U937細(xì)胞共培養(yǎng),HUVECs細(xì)胞的VCAM-1的表達(dá)完全受抑制,與受照射的U937細(xì)胞粘附降低至本底。受照射U937細(xì)胞還可明顯促進(jìn)HUVECs釋放活性MMP-9和MMP-2。但是當(dāng)受照射的靶細(xì)胞U937受到SMT、c-PTIO的處理,或者HUVECs旁細(xì)胞受到SB203580預(yù)處理后,HUVECs細(xì)胞釋放活性MMP-9與MMP-2的能力顯著下降。這些結(jié)果揭示,受照射的U937細(xì)胞通過激活iNOS的表達(dá)并釋放大量的NO,進(jìn)而激活與之共培養(yǎng)的未受照射的HUVECs產(chǎn)生一系列炎癥相關(guān)的旁效應(yīng),其中p38/MAPK通路發(fā)揮了重要作用。在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上,我們研究了受輻射巨噬細(xì)胞對(duì)血管平滑肌細(xì)胞HUSMC的遠(yuǎn)程旁效應(yīng),暨對(duì)增殖和遷移能力的影響。血管平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起著重要作用。利用Transwell小室建立了兩種細(xì)胞共培養(yǎng)的模型。一是受照射U937細(xì)胞和未受照射的HUSMC共培養(yǎng)：U937細(xì)胞種植與小室內(nèi),HUSMC種植于六孔板；另一個(gè)是受照射U937細(xì)胞和未受照射的HUSMC 、 HUVECs共培養(yǎng)：U937懸浮細(xì)胞種植于小室內(nèi),HUVECs種植于小室上,]HUSMC種植于六孔板內(nèi)。發(fā)現(xiàn)受照射的U937細(xì)胞通過釋放的細(xì)胞因子TNF-a等促進(jìn)HUSMC增殖。在兩細(xì)胞共培養(yǎng)體系中的HUSMC的增殖能力比三細(xì)胞共培養(yǎng)體系中的HUSMC增殖能力強(qiáng)。而用外源性TNF-a處理HUSMC,可增加該細(xì)胞IL-6 mRNA表達(dá)。在兩細(xì)胞和三細(xì)胞共培養(yǎng)體系中,受照射U937細(xì)胞能夠?qū)е鹿才囵B(yǎng)體系條件培養(yǎng)液中MCP-1、IL-6顯著增加。兩細(xì)胞體系與三細(xì)胞體系相比,HUSMC的MCP-1、IL-6基因表達(dá)明顯增加,但是上清中的IL-6含量三細(xì)胞體系高于兩細(xì)胞體系；兩細(xì)胞體系上清中的MCP-1含量高于三細(xì)胞體系。說(shuō)明IL-6釋放有部分是來(lái)自于共培養(yǎng)體系中的HUVECs。MCP-1主要來(lái)自于HUSMC共培養(yǎng)體系中的炎癥因子TNF-α。概括而言,本文研究表明：受照射的巨噬細(xì)胞能導(dǎo)致共培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞受損,內(nèi)皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的粘附能力增強(qiáng)。此過程與內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO有關(guān)。而受照射的U937細(xì)胞能夠?qū)е挛词苷丈涞腍USMC的增殖能力增強(qiáng)。在這些過程中,一系列炎癥因子參與其中。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)了輻射旁效應(yīng)能夠?qū)е聝?nèi)皮細(xì)胞的損傷,平滑肌細(xì)胞增殖和遷移能力改變。本文研究結(jié)果提示,輻射旁效應(yīng)可能參與了輻射誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化。
[Abstract]:Radiation and hypertension , hyperlipidemia , smoking , diabetes , obesity , lack of movement , and age are the independent risk factors of AS . The expression of VCAM - 1 and MMP - 2 in vascular smooth muscle cells were significantly inhibited by irradiation with SB203580 .
In the co - culture system , the expression of MCP - 1 and IL - 6 in the culture medium of the two - cell co - culture system was higher than that in the three - cell co - culture system , but the expression of MCP - 1 and IL - 6 in the culture medium of the two cells was significantly increased .
MCP - 1 in the supernatant of the two - cell system is higher than that of the three - cell system . It is indicated that IL - 6 release is partly derived from the co - culture system . MCP - 1 is mainly derived from the inflammatory factor TNF - 偽 in the co - culture system of HUSMC . The study shows that the irradiated macrophages can lead to the injury of the endothelial cells , the proliferation of smooth muscle cells and the change of migration ability . The results suggested that the radiation - side effect might be involved in the radiation - induced atherosclerosis .

【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R818

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