本文選題：個(gè)體發(fā)育 + CYP3A��； 參考：《鄭州大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景及目的細(xì)胞色素P450 3A(Cytochrome P450 3A,CYP3A)是CYP家族中重要的一個(gè)亞家族,主要在肝臟和小腸中表達(dá),約有60%以上的臨床藥物由CYP3A參與催化代謝。CYP3A主要包含CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7及CYP 3A43 4種主要的功能性同工酶,其中CYP3A4主要在成人肝臟中高表達(dá),且存在顯著的個(gè)體差異;而CYP3A7主要在胎兒肝臟中高表達(dá)。對(duì)于成年人,基因型和誘導(dǎo)狀態(tài)是決定CYP3A4表達(dá)水平主要因素,而對(duì)于兒童人群,發(fā)育對(duì)藥物代謝酶影響可能發(fā)揮至關(guān)重要的作用。越來(lái)越多的研究表明,從胎兒到成人生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,CYP3A活性并非呈線性,且變化顯著,因此,嚴(yán)重影響兒童患者安全用藥。在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中,因肝臟CYP3A4和CYP3A7酶活性和基因表達(dá)的不同,導(dǎo)致成人和兒童在藥物代謝和效應(yīng)上的顯著差異。兒童不是縮小的成年人,用藥劑量不能單純由體重推算出來(lái),否則,必將導(dǎo)致預(yù)料之外的嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。因此,明確發(fā)育過(guò)程中CYP3A4和CYP3A7基因表達(dá)模式的變化,闡明CYP3A基因表達(dá)調(diào)控的分子機(jī)制,對(duì)臨床兒童患者安全用藥具有重要的指導(dǎo)意義。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道均已證實(shí)CYP3A5的基因多態(tài)性可以部分解釋經(jīng)CYP3A5代謝的藥物清除率的個(gè)體差異,而CYP3A4和CYP3A7的基因多態(tài)性對(duì)CYP3A的表型無(wú)顯著影響。經(jīng)典遺傳學(xué)無(wú)法解釋出生后CYP3A7基因是如何“關(guān)閉”和CYP3A4基因是如何“打開(kāi)”?新近研究表明,基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控對(duì)細(xì)胞分化和器官發(fā)育至關(guān)重要。我們前期預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)組蛋白H3的4位賴氨酸二甲基化(histone H3K4 di-methylation,H3K4me2)和組蛋白H3的27位賴氨酸三甲基化(histone H3K27 tri-methylation,H3K27me3)的動(dòng)態(tài)修飾模式與CYP3A4/3A7基因發(fā)育表達(dá)模式有關(guān),提示表觀遺傳機(jī)制可能在CYP3A基因發(fā)育表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。在肝臟發(fā)育過(guò)程中,表觀遺傳機(jī)制如何對(duì)CYP3A基因表達(dá)的調(diào)控發(fā)揮重要作用?什么因素決定特定染色質(zhì)的組蛋白修飾狀態(tài)呢?哪些核受體特異性地調(diào)控CYP3A基因表達(dá)?組蛋白賴氨酸甲基化(如H3K4me2)如何參與人類肝臟發(fā)育過(guò)程中的CYP3A4/3A7基因表達(dá)模式的調(diào)控?因此,我們提出如下假說(shuō):核受體在與CYP3A4/3A7基因的特異性調(diào)控序列結(jié)合后,募集多種組蛋白的修飾酶,進(jìn)而改變了與CYP3A4/3A7基因序列相結(jié)合的組蛋白的修飾狀態(tài),從而達(dá)到調(diào)控CYP3A4/3A7基因選擇性表達(dá)的目的�；谝陨霞僭O(shè),本研究目的如下:(1)明確人肝臟發(fā)育過(guò)程中CYP3A4/3A7及相關(guān)核受體的基因發(fā)育表達(dá)模式;(2)闡明人肝臟發(fā)育過(guò)程中CYP3A4/3A7基因表達(dá)與其啟動(dòng)子區(qū)組蛋白修飾狀態(tài)關(guān)系;(3)探討調(diào)控CYP3A4/3A7發(fā)育開(kāi)關(guān)及選擇性表達(dá)的特異性關(guān)鍵的組蛋白修飾機(jī)制,為指導(dǎo)臨床兒童安全用藥提供重要理論依據(jù)。方法一、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)1.研究對(duì)象樣本均來(lái)源于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院,在產(chǎn)科收集53例胎兒肝臟組織樣本并經(jīng)超聲診斷確定估計(jì)孕齡(estimated gestational age,EGA)為13-38 wks,出生后不同年齡組的肝臟樣本97例來(lái)源于肝膽外科,以上樣本進(jìn)行所描述的研究。入選本實(shí)驗(yàn)研究的病人在研究期間沒(méi)有服用CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑,肝臟與腎臟功能不全的患者已排除,且排除了乙型、丙型肝炎及HIV感染者。本次研究方案得到鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),患者均在實(shí)驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)。胎兒肝臟樣本分為(13-25wks)、(25-38wks)組;出生后肝臟樣本分為0-1yr、1-18yr、成人(18yr)組,13 wks胎兒肝臟樣本做為對(duì)照。2.CYP3A4/3A7及核受體m RNAs表達(dá)的測(cè)定提取肝組織總RNA,反轉(zhuǎn)錄合成c DNA,以GAPDH作為內(nèi)參基因,采用SYBR Green方法,應(yīng)用7500 fast實(shí)時(shí)熒光定量PCR系統(tǒng),以2 ΔΔCT方法檢測(cè)得肝臟組織樣本中目的基因m RNA的相對(duì)表達(dá)量。3.高效液相色譜(HPLC)方法測(cè)定CYP3A4/3A7的酶活性差速離心法制備肝微粒體,BCA法測(cè)定微粒體蛋白含量,以咪達(dá)唑侖和脫氫表雄酮分別作為CYP3A4和CYP3A7的底物,CYP3A4酶活性用1-OH MDZ生成量速度表示,CYP3A7酶活性采用脫氫表雄酮減少速度表示。HPLC方法檢測(cè)樣本中肝微粒體酶活性,用回歸分析及Eadie-Hofstee求出表示CYP3A4/3A7酶活性的Km及Vmax。4.Western blotting方法檢測(cè)CYP3A4/3A7、核受體蛋白表達(dá)提取肝組織樣本總蛋白,BCA法測(cè)蛋白的含量,煮沸變性后上樣進(jìn)行SDS-PAGE凝膠電泳,轉(zhuǎn)膜,加入一定稀釋比例CYP3A4(1:20000)、CYP3A7兔單克隆抗體(1:5000)、GAPDH鼠單克隆抗體(1:10000),4℃孵育過(guò)夜后,加入相應(yīng)的稀釋比例HRP(1:2000)標(biāo)記的二抗,顯色曝光成像后進(jìn)行光密度積分值分析。5.蛋白質(zhì)質(zhì)譜(LC-MSMS)定性分析CYP3A4/3A7蛋白提取胎兒肝臟微粒體樣本,進(jìn)行SDS-PAGE凝膠電泳,考馬斯亮藍(lán)染色后脫色,切取含有58 k Da凝膠條,膠內(nèi)酶解抽提肽段,采用毛細(xì)管高效液相色譜方法,進(jìn)樣方式采用Nanospray,正離子是檢測(cè)的主要內(nèi)容。多肽及其碎片的質(zhì)量電荷比:全掃描(full scan)10個(gè)碎片圖譜(MS2 scan)被采集,獲得質(zhì)譜測(cè)試原始文件(raw file)后,應(yīng)用Mascot2.2軟件檢索相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù),最終得到肝臟微粒體樣本的蛋白質(zhì)檢測(cè)結(jié)果。6.染色質(zhì)免疫共沉淀與高通量測(cè)序(chromatin immunoprecipitation-sequencing,Ch IP-Seq)及生物信息學(xué)分析肝臟樣本的組蛋白修飾狀態(tài)將成人及胎兒肝臟樣本依照染色質(zhì)免疫共沉淀的試劑盒說(shuō)明進(jìn)行實(shí)驗(yàn),Ch IP DNA送往深圳華大基因公司進(jìn)行高通量測(cè)序(Illumina Hi Seq 2000),包括進(jìn)行測(cè)序前質(zhì)控,測(cè)序文庫(kù)構(gòu)建,將測(cè)序后獲得的數(shù)據(jù)應(yīng)用軟件SOAP(short oligonucleotide analysis package)與人類基因組序列進(jìn)行比對(duì),獲得唯一比對(duì)reads;應(yīng)用MACS(Model-based Analysis for Ch IP-Seq)方法進(jìn)行全基因組peaks掃描,獲得H3K4me2、H3K27me3 peaks。每個(gè)樣本Ch IP-Seq結(jié)果在UCSC基因組瀏覽器上進(jìn)行數(shù)據(jù)可視化,UCSC Genome Browser(http://www.genome.ucsc.edu).通過(guò)數(shù)據(jù)可視化分析可以得到成人及胎兒肝臟樣本差異表達(dá)基因不同位點(diǎn)H3K4me2、H3K27me3特異表觀修飾的倍比改變,兩組之間的比較可通過(guò)P-value來(lái)確定是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二、體外實(shí)驗(yàn)1.原代胎肝細(xì)胞、Hep G2細(xì)胞中H3K4甲基化修飾對(duì)CYP3A4/3A7基因及相關(guān)核受體表達(dá)影響分離培養(yǎng)原代胎肝細(xì)胞,復(fù)蘇Hep G2細(xì)胞,分別加入不同濃度的pargyline處理48 h后,觀察原代胎肝細(xì)胞、Hep G2細(xì)胞H3K4甲基化修飾狀態(tài)對(duì)CYP3A4/3A7及相關(guān)核受體表達(dá)影響。2.小RNA干擾(si RNA)干擾沉默核受體基因HNF4A對(duì)Hep G2細(xì)胞CYP3A基因表達(dá)的影響設(shè)計(jì)合成干擾沉默核受體基因HNF4A的si RNA,分別用不同濃度si HNF4A瞬時(shí)轉(zhuǎn)染Hep G2細(xì)胞,48 h后收集細(xì)胞,提取各組RNA并反轉(zhuǎn)錄,realtime q PCR(QPCR)定量檢測(cè)CYP3A4、HNF4A、PXR基因m RNA表達(dá)。3.CYP3A4/3A7基因啟動(dòng)子、增強(qiáng)子區(qū)組蛋白甲基化修飾狀態(tài)對(duì)其轉(zhuǎn)錄活性的影響用抗H3K4me2抗體及其陰性對(duì)照抗體Ig G對(duì)3m M pargyline藥物處理組與不加藥對(duì)照組的Hep G2細(xì)胞進(jìn)行Ch IP,形成DNA蛋白復(fù)合物洗滌、洗脫后,解交聯(lián)DNA純化后,根據(jù)Ch IP-seq結(jié)果CYP3A4、CYP3A7基因H3K4me2富集位點(diǎn),結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道HNF4A及GR結(jié)合位點(diǎn),我們選取了特異CYP3A4、CYP3A7的啟動(dòng)子區(qū)增強(qiáng)子區(qū)位點(diǎn)進(jìn)行QPCR檢測(cè),探討CYP3A4/3A7發(fā)育表達(dá)中基因啟動(dòng)子、增強(qiáng)子區(qū)組蛋白甲基化修飾狀態(tài)對(duì)其轉(zhuǎn)錄活性的影響。統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS19.0分析,符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以mean±S.E.表示,采用獨(dú)立樣本t-test,相關(guān)分析為pearson相關(guān),P0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.CYP3A4/3A7及相關(guān)核受體m RNAs的表達(dá)在人肝臟發(fā)育過(guò)程中,估計(jì)孕齡(EGA)13 wks肝臟可檢測(cè)到CYP3A7 m RNA的表達(dá),與13wks肝臟組織樣本表達(dá)量相比,25wks達(dá)到最高水平,EGA(25wks)組相對(duì)表達(dá)量2.31,EGA(25-38wks)組相對(duì)表達(dá)量2.18,出生后1年表達(dá)水平大幅降低,0-1yr組相對(duì)表達(dá)量0.12,1-18yr繼續(xù)降低,尤其成人降至最低水平,成人組相對(duì)表達(dá)量降至0.05。出生前CYP3A4 m RNA表達(dá)水平較低,EGA(13-38wks)組相對(duì)表達(dá)量為2.43,0-1yr組中表達(dá)略微升高,相對(duì)表達(dá)量為4.08,出生后1-18yr組及成人組的表達(dá)水平與胎肝組CYP3A4 m RNA表達(dá)相比顯著升高,相對(duì)表達(dá)量分別為21.81、10.81,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001,P0.01)。發(fā)育過(guò)程中CYP3A表達(dá)水平呈現(xiàn)顯著的個(gè)體差異,分別為成人肝臟組CYP3A4 m RNA變異倍數(shù)256倍、胎兒肝臟組CYP3A7 m RNA變異倍數(shù)628倍。核受體PXR、CAR、PPARA、HNF4A m RNA成人肝臟組樣本中的表達(dá)水平顯著高于胎兒肝臟組;成人肝臟組樣本CYP3A4 m RNA表達(dá)與HNF4A、PXR m RNAs表達(dá)呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)(R=0.52,P0.01),(R=0.47,P0.01);胎兒肝臟組樣本CYP3A7 m RNA表達(dá)與GR m RNA呈顯著的正相關(guān)(R=0.48,P0.001)。2.CYP3A4及CYP3A7酶活性動(dòng)態(tài)變化150例肝臟樣本中,在胎兒肝臟組EGA(13-38wks)微粒體CYP3A7活性Vmax為5.90(μmol/min/mg protein),顯著高于成人組肝臟微粒體CYP3A7活性Vmax為0.75(μmol/min/mg protein)(P0.001);成人肝臟組微粒體(18-60 yr)CYP3A4活性Vmax為0.26(nmol/min/mg protein),顯著高于胎兒肝臟組EGA(13-38 wks)微粒體CYP3A4活性,Vmax為0.04(nmol/min/mg protein)(P0.001);內(nèi)在清除率(Clint)檢測(cè)結(jié)果顯示,在胎兒肝臟及出生后不同年齡肝臟組比較中有類似的發(fā)現(xiàn),但是,CYP3A4催化咪達(dá)唑侖及CYP3A7催化DHEA的Km值,在胎兒肝臟及出生后不同年齡肝臟組中差異沒(méi)有顯著性。總之,胎兒肝臟組與出生后不同年齡肝臟組微粒體樣本中,CYP3A4/3A7催化活性存在顯著的個(gè)體差異,CYP3A7尤其顯著,微粒體蛋白酶活性范圍從0-36.4(μmol/min/mg protein),EGA(24 wks)肝臟微粒體樣本CYP3A7活性水平最高。3.胎肝、成人肝臟中CYP3A4/3A7基因發(fā)育表達(dá)的組蛋白甲基化修飾Switch效應(yīng)繪制并比較了胎肝及成人肝臟組樣本H3K4me2及H3K27me3的全基因組圖譜:胎肝和成人肝臟樣本之間,基因座上的H3K4me2修飾具有顯著差別,H3K4me2富集位點(diǎn)大多在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上下游5kb,特別是位于近端啟動(dòng)子區(qū)域的H3K4me2修飾,其中與成人肝臟相比,胎兒肝臟組織中CYP3A7基因啟動(dòng)子區(qū)H3K4me2高度富集,富集倍比為4.82;與胎兒肝臟相比,成人肝臟組織中CYP3A4、PXR、HNF4A、HNF1A及RXR等基因的啟動(dòng)子區(qū)H3K4me2高度富集,富集倍比分別為:4.17、6.81、7.5、5.02、8.74。與成人肝臟相比,胎兒肝臟CYP3A4和CYP3A7間距離CYP3A4的3’端下游約3 kb處的H3K27me3富集,胎兒肝臟HNF4A及RXR 5’端H3K27me3富集。根據(jù)生物信息學(xué)分析結(jié)合本論文第1部分結(jié)果,進(jìn)一步闡明了H3K4me2富集在胎兒與成人肝臟特異高表達(dá)基因的啟動(dòng)子區(qū),且富集水平與m RNAs的表達(dá)水平完全一致。這些結(jié)果提示:在肝臟發(fā)育過(guò)程中,表觀遺傳機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)啟動(dòng)子區(qū)域的H3K4me2修飾水平,進(jìn)而調(diào)節(jié)基因啟動(dòng)子的活性促進(jìn)基因的表達(dá)。4.si RNA干擾沉默核受體基因HNF4A對(duì)CYP3A4/3A7基因表達(dá)的影響si HNF4A可降低HNF4A m RNA的表達(dá)水平且呈濃度依賴,80 n M處理組與對(duì)照組相比表達(dá)水平下降了78%。HNF4A可靶向作用于CYP3A4、PXR,從而降低其表達(dá)水平,80 n M si HNF4A處理組與對(duì)照組相比,CYP3A4、PXR m RNA的表達(dá)水平分別下降了75%、76%。5.CYP3A4/3A7基因啟動(dòng)子區(qū)、增強(qiáng)子區(qū)組蛋白修飾狀態(tài)對(duì)其轉(zhuǎn)錄活性的影響LSD1抑制劑pargyline能促進(jìn)原代胎肝細(xì)胞及Hep G2細(xì)胞的增殖生長(zhǎng),且促進(jìn)原代胎肝細(xì)胞CYP3A7、FOXA3、ALB、AFP基因表達(dá);促進(jìn)Hep G2細(xì)胞CYP3A4、CYP3A7基因表達(dá)。在CYP3A4近端的啟動(dòng)子區(qū)(-362~+53)及增強(qiáng)子區(qū)(-7836~-6093)轉(zhuǎn)錄因子HNF4A結(jié)合位點(diǎn)H3K4me2富集情況如下,pargyline未處理組H3K4me2部分修飾,處理組均表現(xiàn)H3K4me2高度修飾,而在陰性對(duì)照組Ig G中,幾乎不發(fā)生H3K4me2的富集;CYP3A7的啟動(dòng)子區(qū)(-163~+103)及增強(qiáng)子區(qū)GR的結(jié)合位點(diǎn)(-4054~-3421)(-6265~-6247)H3K4me2富集情況:pargyline未處理組H3K4me2部分修飾,處理組均表現(xiàn)H3K4me2高度修飾,而在陰性對(duì)照組Ig G中,幾乎不發(fā)生H3K4me2的富集。LSD1抑制劑直接導(dǎo)致CYP3A4、CYP3A7啟動(dòng)子區(qū)H3K4me2富集水平升高,上調(diào)了基因表達(dá),充分說(shuō)明了動(dòng)態(tài)的H3K4me2修飾標(biāo)志對(duì)CYP3A4/3A7基因發(fā)育表達(dá)的重要性。結(jié)論1.CYP3A4/3A7發(fā)育表達(dá)模式:CYP3A7、CYP3A4分別是胎肝、成人肝臟主要表達(dá)亞型;發(fā)育開(kāi)關(guān)表型轉(zhuǎn)換:CYP3A7表達(dá)水平在出生1年后急劇下降,CYP3A4表達(dá)兒童期才能達(dá)到較高水平。2.人肝臟發(fā)育過(guò)程中CYP3A4/3A7選擇性表達(dá)與其啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3K4me2、H3K27me3動(dòng)態(tài)修飾相關(guān)。HNF4A調(diào)控成人肝臟中CYP3A4的基礎(chǔ)表達(dá)及GR調(diào)控胎兒肝臟中CYP3A7的表達(dá)均發(fā)揮決定性作用,其表觀遺傳調(diào)控機(jī)制與HNF4A、GR和CYP3A啟動(dòng)子區(qū)及增強(qiáng)子區(qū)的高度富集H3K4me2有關(guān),從而促進(jìn)CYP3A基因的轉(zhuǎn)錄。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：D919

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