本文關(guān)鍵詞：流行病學(xué)數(shù)量參數(shù)—病死率和再生數(shù)的估計(jì)方法研究及應(yīng)用

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【摘要】：第一章疫情發(fā)展中病死率估計(jì)方法的研究及應(yīng)用背景近幾十年來(lái),接二連三爆發(fā)的一系列傳染病給災(zāi)區(qū)人民以及世界政府帶來(lái)了不可磨滅的災(zāi)難。例如1957年的流感、1976年剛果的埃博拉病毒、2002～2003年的SARS病毒、2013年的H7N9、2014年西非的埃博拉病毒等等。所有這些爆發(fā)的疫情無(wú)論對(duì)社會(huì)還是對(duì)經(jīng)濟(jì)都造成了巨大的影響。這些提及的疫情已經(jīng)成為了過(guò)去,更重要的是新發(fā)疾病依舊會(huì)對(duì)社會(huì)和公共衛(wèi)生造成巨大的危害。當(dāng)新發(fā)疾病爆發(fā)時(shí)該如何應(yīng)對(duì)這一疫情,來(lái)降低它對(duì)社會(huì)、公共衛(wèi)生以及經(jīng)濟(jì)的影響?每當(dāng)新發(fā)疾病在人群中爆發(fā)時(shí),最先關(guān)注的一方面就是該疾病是否嚴(yán)重,人群中的致死率多大。眾所周知,疾病的嚴(yán)重性可以使用病死率(case fatality risk, CFR)來(lái)衡量,病死率定義為在給定時(shí)間內(nèi)因該疾病死亡人數(shù)占該疾病確診人數(shù)之比。病死率可以被用來(lái)預(yù)測(cè)該疫情的潛在死亡人數(shù)以此來(lái)反映公共衛(wèi)生制定的醫(yī)學(xué)措施是否合適以及醫(yī)療質(zhì)量如何。美國(guó)CDC (Centers for Disease Control)使用病死率來(lái)幫助制定PSI指標(biāo)(Pandemic Severity Index),該指標(biāo)被使用來(lái)制定詳細(xì)的公共衛(wèi)生策略。綜上所述,當(dāng)新發(fā)疾病爆發(fā)時(shí),準(zhǔn)確的估計(jì)病死率顯得尤為重要。然而疫情中刪失數(shù)據(jù)的存在是個(gè)很?chē)?yán)重的問(wèn)題,應(yīng)該十分的重視并且要解決這個(gè)問(wèn)題,因此許多學(xué)者構(gòu)建了相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型來(lái)解決這一問(wèn)題,并且Chen-Nakamura將影響因素納入到模型中求解病死率�？墒菍�(duì)于在不含協(xié)變量的估計(jì)病死率的眾多方法中,在何種情況下何種病死率估計(jì)方法較優(yōu)并沒(méi)有做一個(gè)系統(tǒng)的比較。在新發(fā)疾病爆發(fā)來(lái)臨時(shí),為了能更好的估計(jì)病死率值,各個(gè)方法之間的比較顯得尤為重要。目的在疫情發(fā)展過(guò)程中(刪失數(shù)據(jù)存在情況下),通過(guò)Monte Carlo模擬,比較病死率估計(jì)方法的估計(jì)性能,為新發(fā)疫情到來(lái)時(shí)提供一種較為精確的病死率估計(jì)方法。方法采用Monte Carlo模擬疫情兩種情形,情形Ⅰ：病死率在整個(gè)疫情過(guò)程中恒定不變,設(shè)為0.2;情形Ⅱ：病死率在整個(gè)疫情中逐漸下降,病死率最初(也就是第0天)設(shè)為0.8,之后病死率每天下降0.01(0.01/day),表達(dá)式為CFR(t)= (0.8-0.01t)Ⅰ(t≤ 80),其中I(x)是指示函數(shù),若x為真則該函數(shù)值為1,否則為0。兩種情形下患者發(fā)病時(shí)間均使用gamma分布產(chǎn)生,均數(shù)(mean)和標(biāo)準(zhǔn)差(sd, standard deviations)分別為65天和31天�；颊咦罱K的生存狀態(tài)(死亡或者治愈)由均勻分布產(chǎn)生,首先產(chǎn)生一個(gè)服從0-1上長(zhǎng)度等于樣本量的均勻分布,若均勻分布數(shù)值大于0.2(或情形Ⅱ下時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)的病死率值)則對(duì)應(yīng)的個(gè)體結(jié)局事件為治愈：否則,該個(gè)體發(fā)生死亡的結(jié)局事件。發(fā)病到死亡和治愈的生存時(shí)間均使用gamma分布。發(fā)病到治愈的生存時(shí)間分布均數(shù)設(shè)置為10、15和20天三種情形,發(fā)病到死亡的生存時(shí)間分布均數(shù)設(shè)為15天,同時(shí)兩個(gè)結(jié)局事件生存時(shí)間分布標(biāo)準(zhǔn)差均設(shè)為10天。評(píng)價(jià)指標(biāo)：對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的真實(shí)病死率值(observed timely CFR)定義法求解病死率值(crude method, crude)對(duì)應(yīng)方法的估計(jì)值95%可信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)經(jīng)驗(yàn)方差(empirical variance, Var.)估計(jì)值方差的均值(Mvar)偏移(bias,估計(jì)值與真實(shí)值之差)均方誤差(squared bias plus the empirical variance, MSE)結(jié)果情形Ⅰ時(shí),也就是病死率整個(gè)疫情中恒定設(shè)為0.2時(shí)。顯而易見(jiàn),定義法(Crude)全程低估了實(shí)際病死率真實(shí)值(Observed) 。在匯總型病死率估計(jì)方法中,MD2方法能在早期較為準(zhǔn)確的估計(jì)病死率值,因?yàn)樵摲N方法是基于疫情初期提出來(lái)的。但是當(dāng)疫情逐漸發(fā)展時(shí),MD2的MSE變得越來(lái)越大并且點(diǎn)估計(jì)很大程度的偏離真實(shí)病死率值,該種情況表明MD2方法在疫情中期以及后期不合適。方法MD1估計(jì)值在疫情前期和中期明顯低估了病死率真實(shí)值,即使到了疫情末期也會(huì)稍微低估病死率真實(shí)值。MD3、MD4、MD5和MD6方法估計(jì)準(zhǔn)確性隨著疫情的發(fā)展而越來(lái)越接近真實(shí)值,估計(jì)值、bias和MSE逐漸減小。在這四種方法中,MD5和MD6估計(jì)值的精確性在疫情的中期和后期相對(duì)較好。但是在疫情初期時(shí),MD3和MD4能較好的估計(jì)病死率。然而MD5和MD6方法估計(jì)病死率的準(zhǔn)確性還受到發(fā)病到治愈的生存時(shí)間均數(shù)變化的影響(當(dāng)發(fā)病到死亡的生存時(shí)間均數(shù)固定時(shí))。當(dāng)發(fā)病到治愈的生存時(shí)間均數(shù)小于發(fā)病到死亡的生存時(shí)間均數(shù),MD5和MD6會(huì)低估病死率值。相反,則會(huì)高估病死率值。當(dāng)二者相等時(shí),MD5和MD6即使在疫情初期也能較好的估計(jì)病死率。值得注意的是,這種效應(yīng)在疫情后期并沒(méi)有明顯的效果。在個(gè)體型數(shù)據(jù)病死率估計(jì)方法中,疫情初期也就是刪失率很大時(shí)(比如疫情第20天),所有的估計(jì)方法偏移都較大。但是當(dāng)疫情慢慢發(fā)展時(shí)換句話說(shuō)就是刪失率越來(lái)越小,病死率估計(jì)值越來(lái)越接近真實(shí)值。MO7方法估計(jì)值在疫情初期低估病死率。綜合各種指標(biāo)(點(diǎn)估計(jì)、95CI和MSE)MO8方法的估計(jì)值在疫情初期稍微的較MO9方法好一點(diǎn)。MI10方法的估計(jì)值在疫情中期和后期不太理想。當(dāng)發(fā)病到死亡的生存時(shí)間均數(shù)固定時(shí),發(fā)病到治愈的生存時(shí)間均數(shù)對(duì)MO8的影響和MD5、MD6一致。情形Ⅱ時(shí),定義法(crude)估計(jì)病死率直到疫情末(比如疫情第80天和100天)才能較好的估計(jì)病死率值。在該情形下,基于個(gè)體型數(shù)據(jù)的病死率估計(jì)方法在初期(比如疫情第20天和第40天)表現(xiàn)很差。但是隨著疫情發(fā)展,個(gè)體型數(shù)據(jù)病死率估計(jì)方法也越來(lái)越精確,95%可信區(qū)間寬度也越來(lái)越小。雖然如此,到疫情末期病死率還是略微高估病死率真實(shí)值。在匯總型數(shù)據(jù)病死率估計(jì)方法中,MD2方法的估計(jì)值在疫情初期和情形Ⅰ一樣能較好的估計(jì)病死率值,但是到了末期,無(wú)論是偏移還是MSE都隨著疫情發(fā)展越來(lái)越大并且點(diǎn)估計(jì)也很大程度偏離真實(shí)值。MD1方法在整個(gè)疫情中波動(dòng)較大,開(kāi)始低估,隨著疫情發(fā)展慢慢的靠近病死率真實(shí)值,然而到了后期出現(xiàn)高估現(xiàn)象。剩下的估計(jì)方法中除了MD6都隨著疫情的發(fā)展越來(lái)越接近病死率真實(shí)值。其中MD5方法估計(jì)效果最佳。MD6方法的估計(jì)值在情形Ⅱ下能反映出病死率在整個(gè)疫情中的變化情況,病死率在疫情整個(gè)過(guò)程中逐漸下降。由于病死率在整個(gè)過(guò)程中都是變動(dòng)的,沒(méi)有一個(gè)相對(duì)較好的指標(biāo)來(lái)判斷發(fā)病到死亡和治愈的生存時(shí)間均數(shù)對(duì)病死率估計(jì)的影響。即使這樣,MD5方法的估計(jì)值受它的影響在疫情初期還是很明顯的。結(jié)論基于個(gè)體型數(shù)據(jù)病死率估計(jì)方法比基于匯總型數(shù)據(jù)病死率估計(jì)方法較好：基于個(gè)體型數(shù)據(jù)病死率估計(jì)方法中MI8法較好,若無(wú)法收集到個(gè)體型數(shù)據(jù)只收集到了匯總型數(shù)據(jù),使用MD5和MD4來(lái)進(jìn)行病死率估計(jì)也是不錯(cuò)的選擇。若研究人員想知道病死率在整個(gè)疫情中的變化情況,可以考慮使用MD6方法進(jìn)行病死率估計(jì)。值得注意的是,Ghani指出在疫情初期進(jìn)行病死率估計(jì)時(shí)使用區(qū)間段來(lái)衡量初期病死率比使用點(diǎn)估計(jì)恰當(dāng),所以在初期時(shí)給出病死率的一個(gè)參考區(qū)間更為合理。第二章再生數(shù)估計(jì)方法的研究及應(yīng)用第一節(jié)考慮到隱性感染人群的潛伏期和發(fā)病期均傳染的SLICAR模型背景當(dāng)疫情爆發(fā)過(guò)程中僅僅只是拿衡量疫情嚴(yán)重程度的指標(biāo)—病死率來(lái)制定決策是遠(yuǎn)不夠的；應(yīng)當(dāng)結(jié)合疫情傳播速度的指標(biāo)—基本再生數(shù)一起對(duì)疫情進(jìn)行整體評(píng)估,從而制定更完美的策略�；驹偕鷶�(shù)(Basic Reproduction number, R0)定義為一個(gè)病人在其具有傳染性的期限內(nèi)預(yù)期直接傳播的新病例數(shù),亦即直接傳播的第二代病例數(shù)�；驹偕鷶�(shù)臨界值為1,當(dāng)小于1時(shí)疾病會(huì)自然消亡；若大于等于1,疾病在無(wú)干預(yù)的情況下會(huì)一直蔓延,數(shù)值越大,傳播速度越快。對(duì)于流行病傳播情況的研究,Kermack、Aron、Schwartz等人對(duì)常見(jiàn)的流行病學(xué)模型進(jìn)行了深入的研究；然而Aaron指出具有傳染性的隱性感染者對(duì)疾病的傳播不可忽視。隱性感染(Asymptomatic or Inapparent Infection)是指病原體侵入人體后,僅引起機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答,不引起或只引起輕微的組織損傷,因而在臨床上不顯出任何癥狀、體征,甚至生化改變,只能通過(guò)免疫學(xué)檢查才能發(fā)現(xiàn)。Yang等研究指出,對(duì)于像甲流等此類(lèi)流行病,存在隱性感染并且該類(lèi)人群具有一定的傳染能力。當(dāng)該類(lèi)人群所占比重較大時(shí),其對(duì)疾病的傳播會(huì)產(chǎn)生不容忽視的作用,如Longini在研究中假定隱形傳染者占到33%。而對(duì)于用以反映流行病傳播能力的重要參數(shù)——基本再生數(shù)R0的估計(jì),現(xiàn)有的研究所建立的動(dòng)力學(xué)模型中均未同時(shí)考慮到具有傳染的隱性感染和潛伏期對(duì)R0估算結(jié)果的影響。目的提出一種包含隱性感染者并且含潛伏期均傳染的流行病模型。方法基于已有的SEIR模型,加入隱性感染者分箱得到SLICAR (Susceptible-Latent-Infected-Confirmed-Asymptomatic-Recovered)模型,運(yùn)用最小二乘思想擬合模型參數(shù)。并以2009年春季的甲型H1N1和1918年秋季的Spanish流感數(shù)據(jù)為實(shí)例分析并驗(yàn)證模型。結(jié)果SLICAR模型能較好的擬合H1N1和Spanish疫情,H1N1流感數(shù)據(jù)模型擬合的基本繁殖數(shù)Ro值為2.174(決定系數(shù)R2=0.802)以及Spanish數(shù)據(jù)疫情17天擬合Ro值為2.636和疫情結(jié)束時(shí)擬合值為3.675。結(jié)論SLICAR模型考慮到了隱性感染者以及潛伏期患者的傳染性,為基本繁殖數(shù)R0的估計(jì)提供了一種較為全面的算法；也為疫情防控提供了更為全面的信息。第二節(jié)SEIRD模型的構(gòu)建以及埃博拉疫情再生數(shù)的全面分析背景在常見(jiàn)的SEIR類(lèi)型的模型中使用固定的病死率值來(lái)進(jìn)行估計(jì)基本再生數(shù)是不合適的,因?yàn)樵谡麄�(gè)疫情中病死率大部分都是變化的。因此,本處在常見(jiàn)的SEIR模型中引入每日變化的病死率值,構(gòu)建SEIRD模型(susceptible-exposed-infectious-recovered-dead).并將新構(gòu)建的模型應(yīng)用到埃博拉疫情中去(1976年剛果埃博拉、1995年剛果埃博拉和2014年西非兩個(gè)國(guó)家的埃博拉疫情)。同時(shí),在對(duì)這些疫情求解基本再生數(shù)時(shí),還估計(jì)了對(duì)應(yīng)疫情的時(shí)間相依再生數(shù)(Timely Reproduction Number, Rt),對(duì)疫情中干預(yù)措施進(jìn)行評(píng)估,更加全面的認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)展過(guò)程。目的提出一種納入了時(shí)間相依病死率的流行病學(xué)模型,并對(duì)埃博拉疫情傳播情況進(jìn)行全面分析。方法構(gòu)建SEIRD模型并應(yīng)用到埃博拉疫情中求解基本再生數(shù),同時(shí)使用時(shí)間相依再生數(shù)對(duì)埃博拉疫情進(jìn)行分析。結(jié)果SEIRD模型能較好的擬合埃博拉疫情,使用不同的病死率估計(jì)方法,對(duì)R0的結(jié)果影響不大。其中,MD3和MD4法結(jié)果基本一致。埃博拉疫情Ro估計(jì)值隨著年份的增長(zhǎng)而變小,其中2014年塞拉利昂和幾內(nèi)亞兩個(gè)國(guó)家都均小于前面的年份,接下來(lái)詳細(xì)介紹下各個(gè)年代疫情的基本情況。1976年剛果的埃博拉疫情截止到9月22日算得R0值為3.909,到9月19日(Rt=1)時(shí)R0為4.146。Rt值隨著疫情的發(fā)展而降低。在9月19日之后Rt值一直處于1以下：說(shuō)明疫情得到初步控制。1995埃博拉疫情截止到1995年4月28日時(shí),R0值為1.887;到5月21日(Rt=1)是1.853。時(shí)間相依值Rt和1976年的大體趨勢(shì)一致,都是隨著疫情的推移而慢慢的下降。從5月21日開(kāi)始,Rt值一直小于1,說(shuō)明疫情得到初步控制,干預(yù)措施取得成效。2014年埃博拉疫情截至到12月31日,塞拉利昂和幾內(nèi)亞R0值分別為1.409和1.251。當(dāng)疫情截止到Rt=1的時(shí)間點(diǎn)時(shí)(塞拉利昂和幾內(nèi)亞分別為：11月8日和12月16日),R0值分別為1.502和1.261。塞拉利昂Rt值處于下降趨勢(shì),在11月8號(hào)Rt值小于1,之后一直處在1以下。幾內(nèi)亞前期(八月之前)Rt值波動(dòng)較大,但在1附近,之后Rt值逐漸下降,12月16號(hào)之后Rt值小于1。結(jié)論基本再生數(shù)R0和時(shí)間相依再生數(shù)Rt兩者結(jié)起來(lái)能更為全面分析疫情的傳播情況,并能對(duì)疫情中干預(yù)措施有效性進(jìn)行評(píng)估。
【關(guān)鍵詞】：病死率 再生數(shù) Monte Carlo模擬 埃博拉
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R181
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-19
• 第一章 疫情發(fā)展中病死率估計(jì)方法的研究及應(yīng)用19-37
• 1.1 背景19-20
• 1.2 方法簡(jiǎn)介20-26
• 1.2.1 基于匯總型數(shù)據(jù)的病死率估計(jì)方法21-23
• 1.2.2 基于個(gè)體型數(shù)據(jù)的病死率估計(jì)方法23-25
• 1.2.3 含協(xié)變量的病死率估計(jì)方法25-26
• 1.3 模擬研究26-29
• 1.3.1 模擬設(shè)計(jì)26-27
• 1.3.2 模擬結(jié)果27-29
• 1.4 實(shí)例分析29-33
• 1.5 總結(jié)33-37
• 第二章 再生數(shù)估計(jì)方法的研究及應(yīng)用37-50
• 2.0 背景介紹37-38
• 2.1 考慮到隱性感染人群的潛伏期和發(fā)病期均傳染的SLICAR模型38-43
• 2.1.1 背景介紹38
• 2.1.2 SLICAR模型38-40
• 2.1.3 實(shí)例分析與模型驗(yàn)證40-42
• 2.1.4 討論42-43
• 2.2 SEIRD模型的構(gòu)建以及埃博拉疫情再生數(shù)的全面分析43-48
• 2.2.1 背景介紹43
• 2.2.2 模型構(gòu)建43-44
• 2.2.3 時(shí)間相依再生數(shù)方法介紹44-45
• 2.2.4 埃博拉疫情再生數(shù)分析45-46
• 2.2.5 歷年埃博拉疫情再生數(shù)匯總46-47
• 2.2.6 討論47-48
• 2.3 總結(jié)48-49
• 2.4 本文不足與后續(xù)研究49-50
• 參考文獻(xiàn)50-56
• 附錄56-74
• 成果74-75
• 致謝75-76

【相似文獻(xiàn)】

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