【摘要】：黃曲霉毒素(Aflatoxin,AFT)和微囊藻毒素(Microcystin,MC)普遍存在于濕熱的氣候條件區(qū)域,人們主要通過被污染的食物和飲水造成AFT和MC的暴露。在一些發(fā)展中國家(包括中國),AFT和MC的污染現(xiàn)象十分普遍,并且兩個毒素在這些區(qū)域往往同時存在。目前大量的實驗室研究已經(jīng)表明AFT和MC均會對機體造成明顯的肝、腎損傷。然而AFT和MC暴露后對肝、腎的損傷作用比較及兩者聯(lián)合暴露對肝、腎的損傷作用效應還缺乏相關(guān)的流行病學研究和機制研究。AFB1和MC-LR分別是AFT和MC中最主要的毒性亞型(污染最重、毒性最大、研究最多)。氧化應激是兩個毒素共有的重要毒性機制,兩個毒素暴露后會導致機體產(chǎn)生大量的活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)從而導致細胞的氧化損傷,而ROS可以通過對細胞DNA產(chǎn)生氧化損傷作用造成細胞的遺傳損傷。我們前期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)三峽庫區(qū)存在一定程度的AFT和MC污染。因此,本課題第一部分在三峽庫區(qū)AFT和MC暴露區(qū)域建立研究人群,獲取他們的基本生活習慣、飲食飲水習慣、疾病家族史和健康資料等信息。第二部分利用人群的基線資料和健康體檢結(jié)果,初步探討兩個毒素單獨或聯(lián)合暴露對無HBV感染和有HBV感染人群的肝損傷作用。第三部分同樣利用人群的基線資料和健康體檢結(jié)果,初步探討兩個毒素單獨或聯(lián)合暴露在人群中的腎損傷作用。第四部分在細胞層面,探討兩種生物毒素單獨或聯(lián)合暴露對L02細胞活性氧的影響及由此產(chǎn)生的DNA氧化損傷作用。第一部分、三峽庫區(qū)黃曲霉毒素和微囊藻毒素暴露人群研究現(xiàn)場的建立一、方法:1、研究區(qū)域的選擇李渡鎮(zhèn)和義和鎮(zhèn)位于三峽庫區(qū)農(nóng)村地區(qū),地理坐標分別為28°28′N-31°44′N和105°49′E-110°12′E。兩個鎮(zhèn)的居民具有相同的生活習慣,而由于地理位置和經(jīng)濟條件的差別,兩個鎮(zhèn)生活的居民具有不同的飲水和食物來源,提示兩個鎮(zhèn)居民AFT和MC的暴露程度可能不同。2、研究人群的建立采用整群抽樣的方法,對重慶涪陵區(qū)兩個鄉(xiāng)鎮(zhèn)(李渡鎮(zhèn)、義和鎮(zhèn))6467名志愿者進行問卷調(diào)查,采集人群的基本情況特征、生活習慣、藥物使用情況、飲食飲水習慣、家族疾病史等資料。3、兩個鎮(zhèn)外環(huán)境中AFB1和MC-LR的檢測我們用ELISA方法檢測了兩個鎮(zhèn)居民日常飲食(大米、玉米、花生油、醬油、花生、辣椒、雞蛋、菜籽油、豆瓣醬、雞肉、豬肉、牛肉和魚肉)中AFB1的含量;同時用ELISA方法檢測了兩個鎮(zhèn)日常水源(三種飲水:井水、自來水、桶裝水;四種生活基礎(chǔ)水源:溝水、水源水、田水、池塘水)和食用水產(chǎn)品(魚和鴨)中MC-LR的含量。4、病毒性肝炎的檢測采用自動生化儀運用化學發(fā)光法檢測了志愿者血液中的乙型肝炎病毒抗原(HBs Ag)和丙型肝炎病毒抗原(HBc Ag);并對乙型肝炎病毒抗原陽性者檢測了血清中HBV DNA水平。5、血清肝、腎功能指標的檢測2013年6月抽取每名志愿者5ml的靜脈血,分離血清,并運用全自動生化分析儀采用酶聯(lián)免疫法檢測血清中堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltransferase,GGT)、甘油三酯(Triglyceride,Tg)、總膽固醇(Total cholesterol,Tch)、血肌酐(Creatinine,Cr)、血尿素氮(Usea nitrogen,UN)和血糖(Glucose,Glu)的水平。6、統(tǒng)計分析采用Office 2007、SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析,根據(jù)數(shù)據(jù)分布的特點,分別采用一般頻數(shù)描述、卡方檢驗(χ2檢驗)對兩個鎮(zhèn)的毒素污染水平及肝腎功能酶水平進行比較。二、結(jié)果:1、研究區(qū)域AFB1和MC-LR污染情況MC-LR的檢出率為68.70%(90/131),濃度從0.02-1.74μg/kg。在所有檢測樣本中,義和鎮(zhèn)井水、末梢水以及水體的均值MC-LR濃度均顯著性高于李渡鎮(zhèn);義和鎮(zhèn)鴨肉及水產(chǎn)品均值MC-LR濃度均顯著高于李渡鎮(zhèn)。AFB1的檢出率為42.24%(145/344),濃度從0.04-4.87μg/kg。在所有檢測樣本中,大米、玉米、花生、豆瓣醬、辣椒檢出AFB1的濃度較高。十三種樣品和總均值在兩個鎮(zhèn)之間沒有顯著性差異。2、研究人群流行病學特征共完成6467人的流行病學調(diào)查表填寫或臨床標本檢測,其中同時完成調(diào)查表和肝、腎損傷檢測的人數(shù)為5493人(李渡鎮(zhèn):義和鎮(zhèn)=1857:3636)。兩個鎮(zhèn)年齡、性別、教育程度、收入、吸煙、被動吸煙以及藥物使用方面具有顯著性差異;兩個鎮(zhèn)在BMI、民族、出生地、飲酒方面沒有顯著性差異。3、研究人群健康特征研究人群中肝功能指標ALP、AST、ALT和GGT異常率百分比分別為3.44、10.16、4.81和9.92;腎功能指標肌酐、尿素氮和e GFR的異常率百分比分別為4.50、6.97和2.35;代謝相關(guān)指標Tch、Tg和Glu的異常率百分比分別為16.12、24.84和9.40。三、結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)涪陵地區(qū)生活的居民存在AFB1和MC-LR的暴露;兩個鎮(zhèn)具有不同的AFB1和MC-LR暴露水平以及肝腎功能水平,提示AFB1和MC-LR可能是兩個鎮(zhèn)肝腎功能水平差異的重要原因。第二部分、三峽庫區(qū)人群HBV、AFB1和MC-LR暴露與成人肝損傷關(guān)聯(lián)性的橫斷面分析一、方法:1、人群暴露情況的計算根據(jù)每個居民的食物頻數(shù)表資料和食物中AFB1和MC-LR的含量計算每個居民的日估計攝入量(Estimated daily Intakes,EDI)。2、兩個鎮(zhèn)人群肝功能酶、HBV感染、AFB1和MC-LR暴露情況比較3、所有研究人群中,三種危險因素單獨暴露與肝功能酶指標關(guān)系的比較及聯(lián)合毒性效應分析4、統(tǒng)計分析方法采用一般頻數(shù)描述、卡方檢驗(χ2檢驗)、Kruskal-Wallis檢驗和多因素Logistic多因素分析等方法進行統(tǒng)計分析。二、結(jié)果:1、HBV DNA、EDIAFB1、EDIMC-LR以及肝功能酶的相關(guān)性AST及ALT均與HBV DNA水平、EDIAFB1以及EDIMC-LR顯著性相關(guān)(P0.05),并且與AST和ALT的相關(guān)系數(shù)均顯示為HBVEDIMC-LREDIAFB1。ALP和GGT只與EDIMC-LR顯著性相關(guān)(P0.05),與HBV DNA水平、EDIAFB1均不具有相關(guān)性(P0.05)。2、HBV、AFB1和MC-LR單獨暴露與肝功能的效應比較HBs Ag(+)人群AST和ALT的均值均顯著高于HBs Ag(-),并且HBV DNA(≥100IU/m L)的人群AST和ALT的均值升高的更為明顯。另外,與HBs Ag(-)人群相比,HBs Ag(+)人群和HBV DNA(≥100 IU/L)人群AST和ALT的OR值均顯著升高,HBV(+)人群和HBV DNA(≥100 IU/L)的人群AST的OR值分別為2.413(95%CI=1.701-3.424)和5.322(95%CI=3.535-8.014);ALT的OR值分別為2.974(95%CI=2.009-4.403)和5.322(95%CI=3.535-8.014)。具有高分位數(shù)EDIAFB1和EDIMC-LR的人群,相比低分位數(shù)EDIAFB1和EDIMC-LR的人群,AST和ALT的均值均顯著升高;但是相應的OR值并沒有顯著性變化。3、三個危險因素相互之間的協(xié)同作用比較在HBV(-)人群中,相比較AFB1和MC-LR都低暴露的人群,AFB1和MC-LR都高暴露的人群的AST和ALT的均值都顯著升高,但是AST和ALT的OR值均沒有顯著升高。相比較HBV(-)人群,在不同的AFB1或MC-LR的暴露人群當中,HBV均能顯著增加人群AST和ALT的均值以及OR值,尤其是在HBV DNA≥100m L的人群中,升高的情況更為明顯。兩個毒素低暴露的人群,矯正后的AST和ALT的OR值分別為4.647(2.253-9.585)和5.504(2.457-12.328);兩個毒素高暴露的時候,矯正后的AST和ALT的OR值分別為16.402(4.862-55.340)和18.052(4.968-65.597)。三、結(jié)論:在三個肝損傷危險因素(HBV,AFB1和MC-LR)中,HBV是最主要的肝損傷危險因素,并且HBV能夠增加AFB1和MC-LR肝損傷的危險性,控制HBV感染可能是預防人群環(huán)境毒素損害的重要手段。第三部分、三峽庫區(qū)人群AFB1和MC-LR暴露與成人腎損傷關(guān)聯(lián)性的橫斷面分析一、方法:1、人群腎功能指標異常情況與毒素的暴露量的關(guān)系分析2、人群AFB1和MC-LR毒素單獨暴露與腎功能指標關(guān)系的比較及聯(lián)合毒性效應分析3、統(tǒng)計分析采用一般頻數(shù)描述、卡方檢驗(χ2檢驗)、Kruskal-Wallis檢驗和多因素Logistic多因素分析等方法進行統(tǒng)計分析。二、結(jié)果:1、毒素單獨暴露與腎功能的關(guān)系比較具有較高MC-LR暴露的人群,其血清中Cr、BUN均值升高、e GFR均值降低,且三個指標異常率的OR值分別為Scr(OR=4.58,95%CI=2.92~7.21),BUN(OR=1.80,95%CI=1.34~2.42)和e GFR(OR=4.41,95%CI=2.55~7.63);而對于不同AFB1暴露水平的人群中,并沒有發(fā)現(xiàn)Cr和BUN,e GFR具有顯著性差異。2、兩個毒素聯(lián)合暴露與腎功能的關(guān)系聯(lián)合暴露組的人群,一旦MC-LR處于高暴露,無論AFB1暴露高低情況如何,三個腎功能指標的OR值均顯著升高,所有結(jié)果表明MC-LR可能是造成人群腎功能損傷的主要因素。相比較聯(lián)合低暴露組,兩個毒素高暴露組人群異常的Cr、BUN和e GFR的OR值分別為1.46(95%CI=1.10-1.94)、2.92(95%CI=1.96-4.36)和2.92(95%CI=1.66-5.16)。三、結(jié)論:MCs是重要的腎損傷危險因素,AFB1對腎損傷的作用并不顯著,人群聯(lián)合暴露于兩個毒素后損傷效應均表現(xiàn)為MCs的腎損傷作用,控制MCs的暴露對人群慢性腎疾病的預防具有重要作用。第四部分、黃曲霉毒素和微囊藻毒素聯(lián)合暴露致L02細胞DNA氧化損傷及氧化應激改變的研究一、方法:1、AFB1和MC-LR暴露與DNA氧化損傷的關(guān)系運用微核實驗和彗星實驗,確定AFB1和MC-LR對L02細胞的DNA氧化損傷效應。2、AFB1和MC-LR暴露與氧化應激的關(guān)系研究采用熒光探針(DCF-DA)檢測AFB1和MC-LR染毒的L02細胞ROS的變化情況,確定兩個毒素對細胞的氧化應激反應。3、統(tǒng)計分析采用均值檢驗比較各染毒組ROS、微核和尾部DNA百分比,規(guī)定P0.05(雙側(cè))為具有統(tǒng)計學差異。二、結(jié)果:1、AFB1和MC-LR聯(lián)合暴露對L02細胞遺傳毒性隨著兩者聯(lián)合毒性劑量的增加,細胞尾部DNA百分比及微核形成率均顯著升高。聯(lián)合高劑量組(AFB1 10mg/L聯(lián)合MC-LR 10mg/L)染毒組微核形成率和尾部DNA百分比分別為41.33±7.78%和18.19±15.06%,而對照組(DMSO組)微核形成率和尾部DNA百分比分別為5.00±2.00%和1.03±0.59%。2、AFB1和MC-LR聯(lián)合暴露對L02細胞ROS表達的影響在較低劑量時,隨著兩種毒素聯(lián)合劑量的增加,ROS的表達逐漸升高;在較高劑量時,隨著兩種毒素聯(lián)合劑量的增加,ROS的表達逐漸降低。三、結(jié)論:AFB1和MC-LR聯(lián)合染毒對肝細胞具有協(xié)同致DNA損傷作用,其重要機制是造成細胞ROS的改變。全文總結(jié):本研究發(fā)現(xiàn)涪陵地區(qū)生活的居民存在AFB1和MC-LR的暴露,并且是兩個鎮(zhèn)肝腎損傷的重要原因;相比較AFB1和MC-LR而言,HBV仍然是最主要的人群肝損傷危險因素,并且HBV會顯著增加AFB1和MC-LR造成的肝損傷;MCs是最主要的腎損傷危險因素,AFB1腎損傷并不明顯,兩者聯(lián)合后主要表現(xiàn)為MCs引起的腎損傷;AFB1和MC-LR具有協(xié)同致肝L02細胞DNA損傷的效應,其主要機制之一是通過導致細胞ROS改變。創(chuàng)新點:1、本研究在同一人群中,比較了三種主要肝損傷因素的損傷效應,并對三種因素的聯(lián)合作用進行了分析,發(fā)現(xiàn)HBV是作用強于AFT和MC的肝損傷危險因素,并且HBV能夠顯著增加AFT和MC引起的肝損傷。我們的研究為三種肝損傷因素危害性的確定及兩種毒素易感人群的探尋提供了新的理論依據(jù)。2、本研究首次在人群層面確定了兩種毒素暴露與腎損傷的關(guān)聯(lián)性,研究結(jié)果表明MC是強于AFT的腎損傷危險因素。本研究為慢性腎疾病的發(fā)病原因探索提供了新的角度。3、本研究首次在細胞層面對兩種毒素的聯(lián)合毒性作用進行了探索,發(fā)現(xiàn)AFT和MC均會造成細胞DNA的氧化損傷,并且兩種毒素聯(lián)合染毒后對細胞的DNA損傷作用明顯強于單獨因素,結(jié)果提示兩種毒素具有協(xié)同遺傳毒性作用。本研究為兩種生物毒素的協(xié)同毒性作用機制提供了實驗依據(jù)。以上內(nèi)容經(jīng)文獻檢索,國內(nèi)外均未見類似的研究報道。局限性:本研究也存在一些局限性。首先,由于經(jīng)費原因,我們并沒有檢測血清中所有的肝、腎功能生物標志物;其次,我們檢測了MCs中的MC-LR,AFT中的AFB1,沒有檢測到微囊藻毒素和黃曲霉毒素的所有亞型,這將低估人群對這兩種毒素的暴露量;第三,盡管我們在分析的時候矯正了一些肝、腎損傷的危險因素,但是并沒有能夠矯正所有的相關(guān)危險因素;最后,盡管我們發(fā)現(xiàn)ROS是兩個毒素發(fā)生協(xié)同損傷效應的重要原因之一,但是還有其他多條途徑可能參與了兩個毒素的毒性過程,這還需要未來更多的研究證實。未來計劃:在未來的工作中,我們將進一步分析涪陵地區(qū)人群中毒素暴露與代謝疾病的關(guān)系;并對建立的隊列人群進行健康追蹤回訪,以便長期關(guān)注他們的健康情況;另外,對于兩個毒素發(fā)生協(xié)同效應的機制還可進行更加深入的探討。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R114

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本文編號：2173379