本文選題：納米材料 + PAMAM　； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2012年博士論文

【摘要】：納米材料由于具有極小的半徑,而存在特殊的小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)和巨大比表面積,從而產(chǎn)生了與常規(guī)物質(zhì)完全不同的物理化學(xué)效應(yīng)。樹枝狀大分子是一種新型的合成高分子納米材料,在藥物傳遞、醫(yī)學(xué)成像和臨床診斷方面有著重要意義。聚酰胺樹枝狀大分子納米材料(PAMAM dendrimer)是一種具有高度分支化、呈輻射狀對(duì)稱的大分子。它由中心核、內(nèi)層重復(fù)的分支亞單位以及表面的功能基團(tuán)組成。整代的PAMAM納米材料表面的功能基團(tuán)為氨基,半代的PAMAM納米材料表面的功能基團(tuán)為羧基。整代的樹枝狀大分子PAMAM表面存在高密度的氨基,可與DNA等生物大分子結(jié)合并在空間上高度壓縮,作為非病毒型載體將DNA和寡核苷酸等遺傳物質(zhì)或者治療藥物高效輸送到細(xì)胞中。樹枝狀大分子本身也被用作研究藥物,用于消除感染,抑制細(xì)胞、病毒、細(xì)菌等�？梢�(jiàn),納米材料在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用前景。易于進(jìn)入各種細(xì)胞是樹枝狀大分子區(qū)別于其他合成材料載體的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),但同時(shí)也是其具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的原因。因此,樹枝狀大分子的細(xì)胞相容性受到研究人員的格外關(guān)注。國(guó)外的研究人員研究了第3、5、7代PAMAM的體內(nèi)外毒性、免疫原性及生物分布,結(jié)果顯示納米粒子的尺寸對(duì)其細(xì)胞毒性有明顯的影響,但具體的作用機(jī)理還不清楚,需要進(jìn)行后續(xù)研究。本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)前期的研究,已經(jīng)證實(shí)了PAMAM G3、G5的部分毒性作用機(jī)理。前期研究證實(shí)PAMAM G3可以導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡,并通過(guò)自噬性死亡通路Akt-TSC2-mTOR引起小鼠的急性肺損傷。在前期的研究中還發(fā)現(xiàn)PAMAM G5可以致使血管緊張素2(Angiotensin Ⅱ)水平大大上升,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)表達(dá)下降,從而導(dǎo)致腎素血管緊張素調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂,導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓形成肺水腫,造成了急性肺損傷,而PAMAM G5導(dǎo)致的肝損傷則有不同的作用機(jī)理�？偨Y(jié)上述研究,似乎不同代數(shù)的PAMAM納米材料毒性作用機(jī)理完全不同,甚至同一種納米材料針對(duì)不同的器官都有不同的毒性作用機(jī)理。因此,我們決定對(duì)PAMAM納米材料進(jìn)行更為深入和全面的研究。為進(jìn)一步研究納米材料PAMAM G7的毒性作用機(jī)理,我們利用肺組織病理、濕干比、肺彈性檢測(cè)、血管滲透性檢測(cè)等實(shí)驗(yàn)方法,首先證實(shí)了納米材料PAMAMG7可以導(dǎo)致小鼠發(fā)生急性肺損傷；然后通過(guò)一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PAMAM G7能夠激活NF-κB細(xì)胞信號(hào)通路,并導(dǎo)致小鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的細(xì)胞因子水平明顯升高；為進(jìn)一步明確其上游通路,我們利用PI3K基因敲除小鼠進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)相對(duì)于野生型小鼠而言,PI3K基因敲除小鼠其肺損傷程度相對(duì)較輕,死亡率較低,BALF中的細(xì)胞因子水平也較低；從而明確了PI3K-NF-κB細(xì)胞信號(hào)通路是納米材料PAMAM G7引起小鼠肺損傷的重要機(jī)制。為對(duì)納米材料PAMAM的毒性作用進(jìn)行更為全面的研究,我們對(duì)腹腔注射納米材料PAMAM G4、G5的小鼠進(jìn)行了全套血常規(guī)、血生化、血?dú)夥治?發(fā)現(xiàn)納米材料PAMAM G4、G5可引起小鼠血小板減少癥,并可能導(dǎo)致多器官功能損傷或衰竭。我們以PAMAM G5為例進(jìn)行了更為深入的研究,證實(shí)小鼠在注射納米材料PAMAMG5后可以引起DIC并伴有嚴(yán)重的出血傾向。進(jìn)一步的病理以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示腹腔注射納米材料PAMAM G5的小鼠多個(gè)器官可能存在損傷或者衰竭,尤其以肺、肝等臟器損傷最為嚴(yán)重。在毒性作用機(jī)理的研究中,我們以PBMC作為研究對(duì)象,利用流式細(xì)胞術(shù)和熒光共聚焦顯微鏡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)納米材料PAMAM G5可以激活TLR4受體,并通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明PAMAM G5可以激活NF-κB信號(hào)通路,因此我們得到初步結(jié)論,納米材料PAMAM G5通過(guò)激活單核／巨噬細(xì)胞的TLR4-NF-κB信號(hào)通路,導(dǎo)致了前炎癥因子的表達(dá)水平升高,從而引起血管滲透性增加,并進(jìn)一步導(dǎo)致了組織炎癥或損傷。在研究中我們還發(fā)現(xiàn)納米材料PAMAM G5可以激活PBMC的ROS信號(hào)通路,這可能為PBMC中TLR4的激活提供了上游的分子基礎(chǔ)。
[Abstract]:In this study , it has been proved that PAMG3 can induce autophagy death and can be used as a non - viral vector to induce acute lung injury in mice .
Then , through a series of in vivo experiments , it was confirmed that PAM7 could activate NF - 魏B signaling pathway , and the level of cytokines in BALF of mouse bronchial alveolar lavage fluid ( BALF ) increased significantly ;
In order to further clarify its upstream pathway , we detected the mice with the pK gene knockout mice , and found that in the wild - type mice , the degree of lung injury was relatively mild , the mortality was lower , and the level of cytokines in BALF was lower .
In this study , we have made a thorough study on the toxic effects of PAMG4 and G5 in mice . We also found that PAMG5 can activate the pathway of NF - 魏B in mice , and it may lead to increased vascular permeability and further cause tissue inflammation or injury . In the study , we also found that PAMG5 could activate the ROS signaling pathway of PBMC . This could provide the upstream molecular basis for activation of the TL4 in PBMC .
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R114;TB383.1

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本文編號(hào)：2013722