本文選題：納米材料 + PAMAM��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2012年博士論文

【摘要】：納米材料由于具有極小的半徑,而存在特殊的小尺寸效應、量子效應和巨大比表面積,從而產(chǎn)生了與常規(guī)物質完全不同的物理化學效應。樹枝狀大分子是一種新型的合成高分子納米材料,在藥物傳遞、醫(yī)學成像和臨床診斷方面有著重要意義。聚酰胺樹枝狀大分子納米材料(PAMAM dendrimer)是一種具有高度分支化、呈輻射狀對稱的大分子。它由中心核、內層重復的分支亞單位以及表面的功能基團組成。整代的PAMAM納米材料表面的功能基團為氨基,半代的PAMAM納米材料表面的功能基團為羧基。整代的樹枝狀大分子PAMAM表面存在高密度的氨基,可與DNA等生物大分子結合并在空間上高度壓縮,作為非病毒型載體將DNA和寡核苷酸等遺傳物質或者治療藥物高效輸送到細胞中。樹枝狀大分子本身也被用作研究藥物,用于消除感染,抑制細胞、病毒、細菌等�？梢�,納米材料在醫(yī)學領域具有極大的應用前景。易于進入各種細胞是樹枝狀大分子區(qū)別于其他合成材料載體的獨特優(yōu)勢,但同時也是其具有潛在風險的原因。因此,樹枝狀大分子的細胞相容性受到研究人員的格外關注。國外的研究人員研究了第3、5、7代PAMAM的體內外毒性、免疫原性及生物分布,結果顯示納米粒子的尺寸對其細胞毒性有明顯的影響,但具體的作用機理還不清楚,需要進行后續(xù)研究。本實驗室通過前期的研究,已經(jīng)證實了PAMAM G3、G5的部分毒性作用機理。前期研究證實PAMAM G3可以導致細胞發(fā)生自噬性死亡,并通過自噬性死亡通路Akt-TSC2-mTOR引起小鼠的急性肺損傷。在前期的研究中還發(fā)現(xiàn)PAMAM G5可以致使血管緊張素2(Angiotensin Ⅱ)水平大大上升,血管緊張素轉化酶2(ACE2)表達下降,從而導致腎素血管緊張素調節(jié)系統(tǒng)紊亂,導致肺動脈高壓形成肺水腫,造成了急性肺損傷,而PAMAM G5導致的肝損傷則有不同的作用機理�？偨Y上述研究,似乎不同代數(shù)的PAMAM納米材料毒性作用機理完全不同,甚至同一種納米材料針對不同的器官都有不同的毒性作用機理。因此,我們決定對PAMAM納米材料進行更為深入和全面的研究。為進一步研究納米材料PAMAM G7的毒性作用機理,我們利用肺組織病理、濕干比、肺彈性檢測、血管滲透性檢測等實驗方法,首先證實了納米材料PAMAMG7可以導致小鼠發(fā)生急性肺損傷；然后通過一系列體內外實驗證實了PAMAM G7能夠激活NF-κB細胞信號通路,并導致小鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的細胞因子水平明顯升高；為進一步明確其上游通路,我們利用PI3K基因敲除小鼠進行檢測,發(fā)現(xiàn)相對于野生型小鼠而言,PI3K基因敲除小鼠其肺損傷程度相對較輕,死亡率較低,BALF中的細胞因子水平也較低；從而明確了PI3K-NF-κB細胞信號通路是納米材料PAMAM G7引起小鼠肺損傷的重要機制。為對納米材料PAMAM的毒性作用進行更為全面的研究,我們對腹腔注射納米材料PAMAM G4、G5的小鼠進行了全套血常規(guī)、血生化、血氣分析,發(fā)現(xiàn)納米材料PAMAM G4、G5可引起小鼠血小板減少癥,并可能導致多器官功能損傷或衰竭。我們以PAMAM G5為例進行了更為深入的研究,證實小鼠在注射納米材料PAMAMG5后可以引起DIC并伴有嚴重的出血傾向。進一步的病理以及相關實驗結果顯示腹腔注射納米材料PAMAM G5的小鼠多個器官可能存在損傷或者衰竭,尤其以肺、肝等臟器損傷最為嚴重。在毒性作用機理的研究中,我們以PBMC作為研究對象,利用流式細胞術和熒光共聚焦顯微鏡檢測發(fā)現(xiàn)納米材料PAMAM G5可以激活TLR4受體,并通過體內外實驗證明PAMAM G5可以激活NF-κB信號通路,因此我們得到初步結論,納米材料PAMAM G5通過激活單核／巨噬細胞的TLR4-NF-κB信號通路,導致了前炎癥因子的表達水平升高,從而引起血管滲透性增加,并進一步導致了組織炎癥或損傷。在研究中我們還發(fā)現(xiàn)納米材料PAMAM G5可以激活PBMC的ROS信號通路,這可能為PBMC中TLR4的激活提供了上游的分子基礎。
[Abstract]:In this study , it has been proved that PAMG3 can induce autophagy death and can be used as a non - viral vector to induce acute lung injury in mice .
Then , through a series of in vivo experiments , it was confirmed that PAM7 could activate NF - 魏B signaling pathway , and the level of cytokines in BALF of mouse bronchial alveolar lavage fluid ( BALF ) increased significantly ;
In order to further clarify its upstream pathway , we detected the mice with the pK gene knockout mice , and found that in the wild - type mice , the degree of lung injury was relatively mild , the mortality was lower , and the level of cytokines in BALF was lower .
In this study , we have made a thorough study on the toxic effects of PAMG4 and G5 in mice . We also found that PAMG5 can activate the pathway of NF - 魏B in mice , and it may lead to increased vascular permeability and further cause tissue inflammation or injury . In the study , we also found that PAMG5 could activate the ROS signaling pathway of PBMC . This could provide the upstream molecular basis for activation of the TL4 in PBMC .
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R114;TB383.1

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本文編號：2013722