本文選題：辣椒素 + 腸道菌群　； 參考：《第三軍醫(yī)大學》2017年博士論文

【摘要】：肥胖是威脅人類健康的主要疾病之一,發(fā)病率呈逐年上升趨勢。深入探討肥胖的發(fā)病機制,并制定有效的防治策略,具有重要的現(xiàn)實意義。人體共生的腸道菌群在維持機體正常的代謝、消化和免疫功能等方面具有不可替代的作用。腸道菌群紊亂與肥胖、糖尿病、心血管疾病和神經退行性疾病密切相關。腸道菌群具有一定的可塑性,而膳食是影響和改變腸道菌群的結構和功能最重要的因素。高脂膳食誘導下腸道菌群紊亂,革蘭氏陰性菌增多,腸道通透性增加,導致大量脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)入血,甚至細菌入血出現(xiàn)細菌易位(Bacterial Translocation)現(xiàn)象,形成代謝性內毒素血癥(Metabolic Endotoxemia),促發(fā)全身低度慢性炎癥反應(Chronic Low-grade Inflammation),最終導致胰島素抵抗和肥胖等癥狀。因此,腸道菌群被認為可能是在膳食與人體自身基因的相互作用下導致疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié),而以腸道菌群為靶點的膳食營養(yǎng)干預受到越來越多的關注。辣椒素(Capsaicin,CAP)是辣椒中含有的生物堿類植物化合物,具有調節(jié)能量代謝、調節(jié)血脂、抗炎、增強胰島素敏感性等生物學效應。然而以往評價辣椒素對人群控制、改善胰島素抵抗以及降低體內炎癥等方面的研究較少,且結果不一。此外,辣椒素對環(huán)境中存在致病性細菌有抑制作用,而促進乳酸桿菌等有益菌的生長。通過培養(yǎng)皿培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)辣椒素可影響大腸桿菌、乳桿菌屬和雙歧桿菌屬的生長;通過q PCR分析發(fā)現(xiàn)辣椒素可以增加大鼠腸道細菌Prevotella、Lactobacillus和Akkermansia相對豐度。然而關于辣椒素對于腸道菌群的作用研究多停留在傳統(tǒng)的體外培養(yǎng)和q PCR等技術方法,遠遠不能深入了解辣椒素引起腸道菌群的真實變化情況,而辣椒素引起的腸道菌群變化又是如何影響其代謝調節(jié)作用,具體作用機制也有待于進一步探討�；谏鲜鲅芯勘尘�,我們提出“辣椒素通過重塑腸道菌群進而發(fā)揮其代謝調節(jié)作用”的研究假說。本課題首先開展了為期6周的膳全膳食人群干預研究,應用當前流行的16S r RNA基因測序技術結合多元統(tǒng)計分析,深入分析辣椒素對人體腸道菌群的影響,以及腸道菌群在辣椒素發(fā)揮健康代謝調節(jié)中的作用。然后通過高脂膳食誘導肥胖小鼠模型,利用無菌小鼠(Germ Free mice)技術平臺和廣譜抗生素清除等實驗方法,進一步探討腸道菌群在辣椒素發(fā)揮改善炎癥狀態(tài)、增強胰島素敏感性以及降低體脂等健康效應中的作用及因果關系。本研究的主要實驗結果和結論如下:(1)不同腸型人群對膳食辣椒素表現(xiàn)出差異性應答效應本研究通過全膳食人群干預發(fā)現(xiàn)辣椒素可促進體內ghrelin、GIP和GLP-1等胃腸激素的分泌;通過16S r RNA基因測序發(fā)現(xiàn)經過10mg/d的膳食辣椒素干預2周后,人群腸道產丁酸細菌Faecalibacteria的相對豐度增加(P0.05);此外。本研究中人群在腸道菌群屬水平上可分為Bacteriodes(E1)和Prevotella(E2)兩種腸型,而E1亞型人群在5或10mg/d膳食辣椒素期下呈現(xiàn)出更好的代謝調節(jié)效應。(2)膳食辣椒素通過改善腸道屏障功能進而預防肥胖的發(fā)生發(fā)展高脂膳食誘導肥胖小鼠腸道屏障連接蛋白ZO-1和Occludin基因表達下降,腸道通透性增加,同時伴隨較高的血漿LPS水平、體內慢性炎癥水平、體內糖耐量受損等癥狀;高脂膳食補充辣椒素后可增加腸道屏障連接蛋白ZO-1和Occludin基因和降低腸道通透性,降低血漿LPS水平、改善體內慢性炎癥水平、體內糖耐量受損情況,以及降低體重等代謝調節(jié)作用。(3)膳食辣椒素通過重塑腸道菌群發(fā)揮其健康代謝調節(jié)作用膳食辣椒素可顯著增加小鼠腸道中產SCFAs細菌Lachnospiraceae和Ruminococcaceae的相對豐度,降低肥胖小鼠腸道菌群中高豐度S24-7以及Lipopolysaccharide biosynthesis的相關功能。通過廣譜抗生素干預后發(fā)現(xiàn)辣椒素帶來的健康代謝調節(jié)作用減弱,而利用無菌小鼠技術,發(fā)現(xiàn)辣椒素的代謝調節(jié)效應可以通過菌群移植方式,傳遞到子代小鼠。結果表明腸道菌群是辣椒素發(fā)揮健康代謝效應的關鍵靶點。(4)內源性大麻素系統(tǒng)參與膳食辣椒素對腸道屏障功能的改善膳食辣椒素可顯著增加結腸大麻素受體1(Cannabinoid receptor type 1,CB1)的表達。應用CB1激動劑可阻止膳食辣椒素帶來的代謝調節(jié)效應,重新誘導小鼠出現(xiàn)腸道屏障連接蛋白ZO-1和Occludin基因表達下降、腸道通透性增加、血漿LPS水平升高、體內慢性炎癥,糖耐量受損情況以及體重增加等肥胖表型。結果表明抑制CB1是腸道菌群介導的辣椒素發(fā)揮減肥等健康代謝效應中的重要機制。綜上所述,本課題通過全膳食人群干預試驗,首次發(fā)現(xiàn)膳食辣椒素可影響人體腸道菌群的組成,人群腸型的差異是導致膳食辣椒素干預效果的不同的原因之一。通過16S r RNA基因測序發(fā)現(xiàn)辣椒素可影響腸道菌群的組成,增加產SCFAs細菌,降低革蘭氏陰性菌(S24-7)以及LPS合成功能;采用廣譜抗生素干預和菌群移植實驗進一步證實了腸道菌群是膳食辣椒素發(fā)揮減肥等健康代謝調節(jié)作用的重要靶點,而抑制CB1則是其中的重要機制。本課題從人群和動物水平上深入系統(tǒng)研究了腸道菌群在膳食辣椒素發(fā)揮健康代謝效應的作用和機制,為個性化膳食辣椒素干預提供了重要實驗依據(jù)。
[Abstract]:Obesity is one of the major diseases that threaten human health. The incidence of obesity is increasing year by year. It is of great practical significance to explore the pathogenesis of obesity and formulate effective prevention and control strategies. The intestinal microflora of human body has an irreplaceable role in maintaining the normal metabolism of the body, digestive and immune functions. Group disorders are closely related to obesity, diabetes, cardiovascular disease and neurodegenerative diseases. Intestinal microflora has a certain plasticity, and diet is the most important factor affecting and changing the structure and function of intestinal flora. The disorder of intestinal flora, the increase of gram negative bacteria, the increase of intestinal permeability, and a large amount of fat in the high fat diet. Sugar (Lipopolysaccharide, LPS) into the blood, even bacterial entry into the bacterial translocation (Bacterial Translocation) phenomenon, the formation of metabolic endotoxemia (Metabolic Endotoxemia), the promotion of systemic low chronic inflammatory response (Chronic Low-grade Inflammation), the final cause of insulin resistance and obesity and other symptoms. Therefore, the intestinal flora is considered to be Capsaicin (CAP) is the alkaloid plant compound contained in Capsicum, with regulating energy metabolism, regulating blood lipid, anti-inflammatory and enhancing islets of pancreas. However, the previous evaluation of capsaicin for population control, improvement of insulin resistance, and reduction of inflammation in the body was less, and the results were different. In addition, capsaicin inhibited the existence of pathogenic bacteria in the environment and promoted the growth of Lactobacillus and other beneficial bacteria. Capsaicin can affect the growth of Escherichia coli, Lactobacillus and Bifidobacterium, and Q PCR analysis shows that capsaicin can increase the relative abundance of Prevotella, Lactobacillus and Akkermansia in intestinal bacteria in rats. However, the study of capsaicin's effect on intestinal flora is mostly in traditional culture in vitro and Q PCR and other technical methods. It is far from understanding the true changes in the intestinal flora caused by capsaicin, and how capsaicin induced changes in intestinal flora affect its metabolic regulation, and the specific mechanism of action needs to be further explored. Based on the above research, we propose "capsaicin overweight plastic intestinal microflora and then play its metabolic regulation." Using the "research hypothesis", the subject first carried out a 6 week diet whole diet group intervention study, the current popular 16S R RNA gene sequencing technology combined multivariate statistical analysis, in-depth analysis of the effects of capsaicin on the human intestinal flora, and the role of intestinal flora in the regulation of capsaicin's volatile metabolism. The fat diet induced obesity mice model, using the Germ Free mice technology platform and the broad-spectrum antibiotic scavenging methods to further explore the role and causality of the intestinal flora in the improvement of the inflammatory state, the enhancement of insulin sensitivity and the reduction of body fat. The main experimental results of this study. And the conclusions are as follows: (1) the difference in response to dietary capsaicin in different enteric populations was found in the study. This study found that capsaicin could promote the secretion of gastrointestinal hormones such as ghrelin, GIP and GLP-1 through the whole diet group intervention. The intestinal production of butyric acid bacteria in the intestinal tract after 2 weeks after the 10mg/d dietary capsaicin intervention was found by the 16S R RNA gene sequencing. The relative abundance of Faecalibacteria increased (P0.05); in addition. In this study, the population could be divided into two intestinal types at the level of intestinal flora, Bacteriodes (E1) and Prevotella (E2), while the E1 subtypes showed better metabolic regulation effect under the 5 or 10mg/d dietary capsaicin. (2) dietary capsaicin was prevented by improving the intestinal barrier function and then prevented. The development and development of fat diet induced the decrease of intestinal barrier connexin ZO-1 and Occludin gene expression, the increase of intestinal permeability, higher plasma LPS levels, chronic inflammatory levels in the body, and impaired glucose tolerance in the body, and the increase of intestinal barrier connexin ZO-1 and Occlu after the high fat diet supplemented with peppericin Din gene, reducing intestinal permeability, reducing plasma LPS level, improving the level of chronic inflammation in the body, impaired glucose tolerance in the body, and reducing the metabolic regulation of body weight. (3) dietary capsaicin can significantly increase the SCFAs bacterial Lachnospir in the intestinal tract of mice by remolding the intestinal microflora. The relative abundance of aceae and Ruminococcaceae reduces the related functions of high abundance S24-7 and Lipopolysaccharide biosynthesis in the intestinal microflora of obese mice. After broad-spectrum antibiotics intervention, it is found that the healthy metabolic regulation of capsaicin is weakened, and the metabolic regulation effect of capsaicin can be found through aseptic mice technology. The results showed that the intestinal flora is the key target for the healthy metabolism of capsaicin. (4) endogenous cannabinoid system participates in the improvement of dietary capsaicin on the intestinal barrier function, the dietary capsaicin can significantly increase the expression of Cannabinoid receptor type 1, CB1. CB1 agonists could prevent the metabolic regulation effect of dietary capsaicin, re induced the decrease of intestinal barrier connexin ZO-1 and Occludin gene expression, the increase of intestinal permeability, the increase of plasma LPS level, chronic inflammation in the body, impaired glucose tolerance and weight gain and other obesity phenotypes. The results showed that the inhibition of CB1 was intestinal bacteria. The group mediated capsaicin plays an important mechanism in the healthy metabolic effect of weight loss. To sum up, this subject is first found that the dietary capsaicin can affect the composition of the intestinal flora in the human body. The difference in the intestinal type of the population is one of the different reasons leading to the intervention of capsaicin in the diet by the 16S R RNA gene. Capsaicin can affect the composition of intestinal flora, increase the production of SCFAs bacteria, reduce the Gram-negative bacteria (S24-7) and the function of LPS synthesis. The broad-spectrum antibiotic intervention and bacterial group transplantation experiments further confirm that the intestinal flora is an important target for the dietary capsaicin to play the role of regulating the weight loss and so on, and the inhibition of CB1 is one of the important targets. The role and mechanism of intestinal flora in dietary capsaicin, which provide important experimental basis for individualized dietary capsaicin intervention, are systematically studied from the level of population and animal.
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R151

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本文編號：1936684