本文選題：男性避孕 + α1A-受體拮抗劑��； 參考：《山東大學》2013年博士論文

【摘要】：研究背景 目前,男性避孕藥分為2類,即激素類和非激素類。男性激素類避孕藥能夠可逆性地抑制精子生成,從而達到避孕目的,但是,長期應(yīng)用會引起各種全身性不良反應(yīng)的發(fā)生。非激素類避孕藥包括作用于睪丸(如棉酚)、附睪、精子動力、精子卵子融合的藥物以及拮抗配子或激素的疫苗。但是截止目前為止,仍未有安全有效的非激素避孕藥可用,而棉酚也僅處于第二階段的研究。 α1-腎上腺素受體拮抗劑目前已廣泛應(yīng)用于治療由良性前列腺增生引起的下尿路癥狀,并已經(jīng)應(yīng)用到慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征和尿路結(jié)石的治療中。由于α1-腎上腺素受體拮抗劑的適應(yīng)癥已擴展至更年輕的人群,因此它的不良反應(yīng),特別是射精功能障礙受到了越來越多的關(guān)注。在一組研究中,口服坦索羅辛病人有1.6%發(fā)生射精功能障礙,而服用西洛多辛病人有22.3%發(fā)生射精功能障礙。在另一項臨床研究中,坦索羅辛使6名實驗對象的射精量減少80%,其中5名實驗對象顯示無精子癥。根據(jù)Hellstrom的研究,坦索羅辛可導(dǎo)致健康男性精子密度和精子總數(shù)的減少。 精子運輸是通過由交感神經(jīng)系統(tǒng)支配的α1-腎上腺素受體介導(dǎo)的生殖道平滑肌的收縮完成的。α1-腎上腺素受體分為3個亞型,即α1A-、α1B-和α1D-腎上腺素受體。α1-腎上腺素受體在人類精囊中的分布：α1A為75.0±4.0%，，α1B為11.7±3.1%,α1D為13.3±1.5%。而在人類射精管中,α1-腎上腺素受體的三種亞型的表達比值為97：0：3。α1A-腎上腺素受體也是前列腺平滑肌的主要亞型,主要介導(dǎo)前列腺平滑肌的收縮。因此,阻斷α1A-腎上腺素受體可能抑制精囊和射精管平滑肌的收縮,防止精子運輸,從而達到避孕的目的。到目前為止,通過干擾精子在生殖道內(nèi)的運輸以達到避孕目的的研究鮮有報道。坦索羅辛導(dǎo)致的射精功能障礙最初被認為是由于膀胱頸口松弛所致的逆行性射精引起的,但是最近泌精障礙被認為是主要原因。總之,不管是逆行性射精,還是泌精障礙,都為α1-腎上腺素受體拮抗劑作為一種男性避孕藥的創(chuàng)新性應(yīng)用提供了寶貴的線索。截至目前為止,尚未有探討坦索羅辛作為一種避孕藥的應(yīng)用研究。鑒于以上問題,構(gòu)成本研究的設(shè)計思路和研究目的。 研究目的 探討α1A-腎上腺素受體拮抗劑坦索羅辛作為一種潛在的男性避孕藥應(yīng)用的有效性和安全性。 研究對象與方法 40名健康男性受試者被納入研究。臨床評估包括他們的健康狀況,伴發(fā)疾病、藥物使用史以及性欲等。禁欲3天后,在給予坦索羅辛或安慰劑之前,應(yīng)用精子質(zhì)量分析儀對所有受試者進行常規(guī)精液分析。 我們按依次交叉的方式給予安慰劑和坦索羅辛(單次口服劑量為0.4mg或0.8mg),以消除藥物和劑量間的偏倚。所有受試者隨機分為2組(A組和B組)。A組依次給予安慰劑、0.4mg坦索羅辛和0.8mg坦索羅辛,B組按相反地順序給予藥物。每次給藥之間有7天的間歇期。每次給藥后4-6小時,通過手淫的方式取精,以評估每個受試者的射精情況,包括常規(guī)精液分析和射精后中段尿中的精子數(shù)量。同時記錄性欲和坦索羅辛的不良反應(yīng)。在間歇期內(nèi),每次給藥前或每次收集精液前3天都不允許有包括手淫在內(nèi)的性活動發(fā)生。 結(jié)果 所有受試者在服用0.8mg坦索羅辛后均發(fā)生了干燥射精；服用0.4mg的坦索羅辛后,有功能的精子總數(shù)顯著減少。6名受試者表示服用0.8mg的坦索羅辛后出現(xiàn)可忍受的不適,其中1名受試者表示出現(xiàn)眼瞼下垂、2名出現(xiàn)鼻塞、3名出現(xiàn)乏力。癥狀在服藥10小時后消失。 結(jié)論 (1)坦索羅辛可導(dǎo)致男性射精異常； (2)坦索羅辛與男性射精異常存在劑量相關(guān)性。0.4mg的坦索羅辛使有功能的精子總數(shù)顯著減少；0.8mg的坦索羅辛會導(dǎo)致干燥射精,并伴有短暫的不良反應(yīng)。 (3)α1A-腎上腺素受體拮抗劑坦索羅辛在將來可能成為一種男性避孕藥,需進一步研究證實。 研究背景及目的 在過去的50年間,盡管女性避孕方法有了顯著的進步,但是世界人口數(shù)仍在繼續(xù)快速地增長,人口過剩問題成為造成全球環(huán)境破壞和人民苦難的主要根源。因此,目前很有必要增加更多有效的避孕方法來解決這個問題。而在針對美國及其他地區(qū)的調(diào)查中,發(fā)現(xiàn)包括輸精管結(jié)扎術(shù)和男性避孕套在內(nèi)的男性避孕方法幾乎占了所有避孕方法的1/3。因此,發(fā)展男性避孕藥成為一種新的趨勢。 理想的男性避孕藥應(yīng)該具備的特點為：①高效性,②很少的副作用,③容易服用,④可逆性。迄今為止,尚未有理想男性避孕藥問世。眾所周知,男性射精過程包括3階段,即泌精、射精和膀胱頸口的關(guān)閉。這3個連續(xù)的生理過程受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的精細調(diào)節(jié),特別有賴于交感神經(jīng)和α1A受體功能的完整性。阻滯α1A-R即可抑制這一過程,可能導(dǎo)致射精障礙發(fā)生。因此,alA受體拮抗劑作為男性避孕藥的應(yīng)用是男性節(jié)育的新領(lǐng)域。 α1受體是一種Ca2+活化G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),可激活細胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而介導(dǎo)一系列生理和病理生理過程。α1受體可分為α1A、α1B、α1D三種亞型,各具不同藥理學特性。在男性生殖系統(tǒng)中α1受體各亞型的分布和功能各有不同。 射精障礙包括逆向射精和泌精障礙兩種表現(xiàn)形式。Marco Grasso報道口服α1A受體拮抗劑因為松弛膀胱頸口出現(xiàn)逆向射精；而不同文獻報道口服α1A受體拮抗劑所致射精障礙并非逆向射精,而是松弛生殖管道平滑肌所致的泌精障礙。男性口服超選擇性α1A受體拮抗劑坦索羅辛及西羅多辛出現(xiàn)射精障礙的幾率遠遠大于α1-受體拮抗劑阿呋唑嗪、哌唑嗪。 我們前期已行臨床試驗,單次口服不同劑量的α1A受體拮抗劑坦索羅辛,測得0.8mg坦索羅辛后4-6小時可達到射精時完全無精液射出,且射精活動后第一次中段尿液測精液數(shù)量為零,7天后射精活動、精液恢復(fù)正常。說明坦索羅辛所致射精障礙為泌精障礙而非逆向射精。以此為基礎(chǔ),本研究以雄性大鼠為研究對象,進一步探討alA受體拮抗劑坦索羅辛抑制射精的機制,為臨床探索α1A受體拮抗劑作為男性避孕藥方面提供理論依據(jù)和寶貴線索。 研究方法 1.α1A受體拮抗劑坦索羅辛對大鼠輸精管組織內(nèi)alA、α1B、α1D受體的表達水平的影響Wistar雄性大鼠24只,隨機分為4組,每組6只,每日一次定時給予生理鹽水或不同劑量坦索羅辛(分別為3ug/kg,6ug/kg,12ug/kg)灌胃,灌胃時間1月共30次。然后,解剖其輸精管,提取輸精管組織內(nèi)的蛋白。采用Westernblot檢測不同劑量坦索羅辛對大鼠精管組織內(nèi)α1A、α1B、α1D受體的表達水平的影響。 2.α1A受體拮抗劑坦索羅辛對大鼠輸精管收縮活動的影響Wistar雄性大鼠24只,隨機分為4組,每組6只,每日一次定時給予生理鹽水或不同劑量坦索羅辛(分別為3ug/kg,6ug/kg,12ug/kg)灌胃,灌胃時間1周共7次。然后,解剖其輸精管,連接張力換能器,記錄給予去甲腎上腺素后,輸精管的收縮曲線并記錄收縮峰值與基線的差值。 3.α1A受體拮抗劑坦索羅辛對大鼠射精功能的影響將24只健康雄鼠隨機分為3組,即實驗組A3、B3和對照組C3。實驗組A38只雄性Wistar鼠每日灌服坦索羅辛(6ug/kg),實驗組B3每日灌服坦索羅辛(12ug/kg),對照組C3灌服生理鹽水(3m1)。1周后,將其與雌鼠交配,收集大鼠的精液后立即進行計數(shù)分析,檢查大鼠的精液量、精子密度,從而估算精子總數(shù)。 結(jié)果 Western blot檢測發(fā)現(xiàn),服用α1A受體拮抗劑坦索羅辛后,α1A受體的表達水平增高,且為劑量依賴性；而α1B、α1D受體的表達水平未見類似變化。根據(jù)灰度值分析坦索羅辛對α1A受體表達水平的影響,A1組和D1組(對照組)的差異具有統(tǒng)計學差異,P0.05；A1組和B1組的差異無統(tǒng)計學意義,P0.05；A1組和C1組的差異具有明顯的統(tǒng)計學差異,P0.01。 在連續(xù)給予坦索羅辛(α1A受體拮抗劑)1周后,離體情況下,大鼠輸精管對去甲腎上腺素的反應(yīng)性明顯降低,隨著劑量的增加,反應(yīng)減弱。 灌服坦索羅辛(α1A受體拮抗劑)1周后,將雌雄小鼠同籠交配,收集雄鼠的精液行計數(shù)分析,C3組(對照組)的平均精子總數(shù)為18.95±8.40×106,A3組為11.68±3.69×106,B3組為4.91±2.81×106/L。經(jīng)過比較發(fā)現(xiàn),A3組、B3組、C3組之間比較,均有統(tǒng)計學意義(P0.05,見圖2-5),且呈劑量依賴性。 結(jié)論 (1)α1A受體拮抗劑可選擇性的阻斷α1A受體的作用,對α1B、α1D受體的表達水平影響不大,且這種阻斷作用具有劑量-效應(yīng)作用； (2)離體情況下,α1A受體拮抗劑能明顯抑制大鼠輸精管對去甲腎上腺素的反應(yīng)性,減少其蠕動幅度。此外,大鼠精液分析也顯示α1A受體拮抗劑可以明顯減少精子數(shù)目。 (3)α1A受體拮抗劑可以通過抑制大鼠輸精管的蠕動,抑制精液的輸送,從而實現(xiàn)避孕。
[Abstract]:Background of the study

Male hormonal contraceptives are currently divided into 2 classes , hormone and non - hormone . Male hormonal contraceptives can reversibly inhibit sperm production and thus achieve contraceptive purposes . However , long - term use may lead to systemic adverse reactions . Non - hormonal contraceptives include drugs that act on the testes ( e.g . , cotton , cryptorchidism , sperm motility , sperm - ovum fusion , and vaccines against gamete or hormones . However , no safe and effective non - hormonal contraceptives have been available so far , but cotton is only in the second phase .

Alpha 1 - adrenergic receptor antagonists are currently widely used in the treatment of lower urinary tract symptoms caused by benign prostatic hyperplasia and have been applied to the treatment of chronic prostatitis / chronic pelvic pain syndrome and urolithiasis .

Conclusion : 偽 1A - adrenoceptors can inhibit the contraction of the smooth muscle of the prostate and prevent the transport of sperm . So far , the study of 偽 1 - adrenergic receptor has been considered to be the main reason for the innovative application of 偽 1 - adrenergic receptor antagonist as a male contraceptive . So far , there has been no research on the application of 偽 1 - adrenergic receptor antagonist as a contraceptive . So far , the study has not been discussed .

Purpose of study

To investigate the efficacy and safety of 偽 1A - adrenergic receptor antagonist tamsulosin as a potential male contraceptive application .

Research objects and methods

Forty healthy male subjects were included in the study . Clinical assessments included their health , concomitant diseases , drug use history , and sexual desire . After 3 days of abstinence , routine semen analysis was performed on all subjects prior to administration of tamsulosin or placebo .

We administered placebo and tamsulosin ( single oral dose of 0.4 mg or 0.8 mg ) in sequential crossover to eliminate the bias between drugs and doses . All subjects were randomized into 2 groups ( Group A and Group B ) . All subjects were randomized into 2 groups ( Group A and Group B ) . All subjects were randomized into 2 groups ( Group A and Group B ) . All subjects were randomized into 2 groups ( Group A and Group B ) . All subjects were randomized into 2 groups ( Group A and Group B ) .

Results

All subjects experienced drying ejaculation after taking 0.8 mg of tamsulosin ;
After administration of 0.4 mg of tamsulosin , there was a significant reduction in the total number of functional sperm . Six subjects indicated a tolerable discomfort following the administration of 0.8 mg of tamsulosin , of which 1 subject indicated ptosis , 2 appeared nasal obstruction and 3 were hypodynamia . Symptoms disappeared after 10 hours of administration .

Conclusion

( 1 ) tamsulosin can cause abnormal male ejaculation ;


( 2 ) There was a dose - related relationship between tamsulosin and male ejaculation . 0.4mg tamsulosin reduced the total number of functional sperm ;
0.8 mg of tamsulosin leads to drying ejaculation with transient adverse reactions .

( 3 ) The alpha1A - adrenergic receptor antagonist , tamsulosin , may be a male contraceptive in the future and further studies are required .

Background and purpose of study

In the past 50 years , despite significant advances in contraceptive methods for women , the world population continues to grow rapidly , and the problem of overpopulation has become a major source of global environmental damage and suffering . As a result , it is necessary to increase more effective contraceptive methods to address this problem . In the surveys of the United States and other regions , it has been found that male contraceptive methods , including vasectomy and male condoms , constitute almost one third of all contraceptive methods . Thus , developing male contraceptives becomes a new trend .

The ideal male contraceptive should have the following characteristics : 鈶

本文編號：1924078