本文關(guān)鍵詞：非馬沙坦合成工藝的研究

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【摘要】：非馬沙坦(Fimasartan)化學(xué)名為2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮,由韓國保寧制藥株式會開發(fā)。非馬沙坦是一款血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)降壓藥,主要用于高血壓的治療。本文在查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對其現(xiàn)有合成路線進(jìn)行分析比較,結(jié)合國內(nèi)原料供應(yīng)情況,選擇合適的合成路線并進(jìn)行了工藝改進(jìn)和優(yōu)化,提出一條新的非馬沙坦合成工藝。以戊腈為起始原料合成戊脒鹽酸鹽,戊脒鹽酸鹽與乙酰丁二酸二乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)后再與鹽酸二甲胺合成2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺,該步反應(yīng)以EDCI為羰基活化試劑,三乙胺為縛酸劑,反應(yīng)收率為86%高于文獻(xiàn)中的收率(80%)。2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺經(jīng)N-烷基化反應(yīng)后與勞森試劑反應(yīng)合成非馬沙坦,在N-烷基化反應(yīng)過程中重點(diǎn)考察了多種反應(yīng)因素如堿、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等對該步反應(yīng)收率的影響,確定了最佳反應(yīng)條件,優(yōu)化后該步驟的反應(yīng)用時(shí)為76h,比原文獻(xiàn)中的90h反應(yīng)時(shí)間有了較大幅度縮減。優(yōu)化后的合成工藝操作簡便,反應(yīng)過程易于控制,本工藝所用試劑和原料符合國內(nèi)市場供應(yīng)情況,對非馬沙坦工業(yè)化放大生產(chǎn)有一定參考價(jià)值。此外,本文參考相關(guān)文獻(xiàn)制備了非馬沙坦鉀三水合物,考察了非馬沙坦鉀在不同溶劑條件下的結(jié)晶效果,并通過TG-DSC和X-射線粉末衍射對非馬沙坦鉀三水合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
【關(guān)鍵詞】：高血壓 非馬沙坦 合成 沙坦降壓藥
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要7-8
• ABSTRACT8-9
• 主要符號表9-10
• 第一章 緒論10-17
• 1.1 高血壓疾病概況10
• 1.2 高血壓治療藥物分類及評價(jià)10-12
• 1.3 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）發(fā)展歷程12-15
• 1.4 非馬沙坦簡介15
• 1.5 本課題研究背景和意義15-17
• 第二章 非馬沙坦合成工藝研究17-33
• 2.1 非馬沙坦合成路線的選擇與設(shè)計(jì)17-21
• 2.2 戊脒鹽酸鹽合成工藝研究21-24
• 2.3 2-（2-正丁基4羥基6甲基嘧啶5基）-N,N-二甲基乙酰胺合成工藝研究24-27
• 2.4 2-正丁基5二甲基氨基羰基甲基6甲基3[[2’-（N-三苯基甲基5四唑基）4聯(lián)苯基]甲基]4-嘧啶酮合成工藝研究27-31
• 2.5 非馬沙坦的制備31
• 2.6 非馬沙坦晶型研究31-33
• 第三章 實(shí)驗(yàn)部分33-40
• 3.1 實(shí)驗(yàn)藥品及儀器33-34
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法34-40
• 第四章 結(jié)構(gòu)確認(rèn)40-50
• 4.1 2-（2-正丁基4羥基6甲基-嘧啶5基）-乙酸結(jié)構(gòu)額確認(rèn)40-41
• 4.2 2-（2-正丁基4羥基6甲基嘧啶5基）-N,N-二甲基乙酰胺結(jié)構(gòu)確認(rèn)41-43
• 4.3 2-正丁基5二甲基氨基羰基甲基6甲基3[[2’-（N-三苯基甲基5四唑基）4聯(lián)苯基]甲基]4-嘧啶酮結(jié)構(gòu)確認(rèn)43-45
• 4.4 非馬沙坦結(jié)構(gòu)確認(rèn)45-47
• 4.5 非馬沙坦鉀三水合物結(jié)構(gòu)確認(rèn)47-50
• 第五章 結(jié)論50-51
• 參考文獻(xiàn)51-55
• 附錄55-75
• 攻讀學(xué)位期間取得的研究成果75-76
• 致謝76

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 曲環(huán);;關(guān)注老年人高血壓[J];罕少疾病雜志;2015年02期

2 楊潔;;從性命之根談原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制[J];吉林中醫(yī)藥;2010年03期

3 戴秋艷;;β受體阻斷劑在高血壓治療中的地位[J];世界臨床藥物;2009年10期

4 吳曉慧;;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑主要的臨床應(yīng)用[J];檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床;2009年13期

5 吳佩芬;;鈣離子拮抗劑在高血壓治療中的合理應(yīng)用[J];實(shí)用心腦肺血管病雜志;2008年05期

6 肖洲;劉偉;肖萍;;抗高血壓藥物使用調(diào)查分析[J];新疆醫(yī)學(xué);2007年01期

7 張勁松;王健;;長效鈣離子拮抗劑的研究進(jìn)展[J];中國誤診學(xué)雜志;2007年03期

8 吳素芳;楊少輝;于曉靜;;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的應(yīng)用與評價(jià)[J];中國醫(yī)刊;2007年01期

9 竹本文美;巴穎;;利尿劑所致藥物性腎損害[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;2006年08期

10 黃文奕;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的藥理機(jī)制及其臨床應(yīng)用[J];抗感染藥學(xué);2005年03期

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本文編號：997774