本文關(guān)鍵詞：非馬沙坦合成工藝的研究

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【摘要】：非馬沙坦(Fimasartan)化學名為2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮,由韓國保寧制藥株式會開發(fā)。非馬沙坦是一款血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)降壓藥,主要用于高血壓的治療。本文在查閱國內(nèi)外文獻的基礎上對其現(xiàn)有合成路線進行分析比較,結(jié)合國內(nèi)原料供應情況,選擇合適的合成路線并進行了工藝改進和優(yōu)化,提出一條新的非馬沙坦合成工藝。以戊腈為起始原料合成戊脒鹽酸鹽,戊脒鹽酸鹽與乙酰丁二酸二乙酯發(fā)生關(guān)環(huán)反應后再與鹽酸二甲胺合成2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺,該步反應以EDCI為羰基活化試劑,三乙胺為縛酸劑,反應收率為86%高于文獻中的收率(80%)。2-(2-正丁基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺經(jīng)N-烷基化反應后與勞森試劑反應合成非馬沙坦,在N-烷基化反應過程中重點考察了多種反應因素如堿、反應溶劑、反應溫度等對該步反應收率的影響,確定了最佳反應條件,優(yōu)化后該步驟的反應用時為76h,比原文獻中的90h反應時間有了較大幅度縮減。優(yōu)化后的合成工藝操作簡便,反應過程易于控制,本工藝所用試劑和原料符合國內(nèi)市場供應情況,對非馬沙坦工業(yè)化放大生產(chǎn)有一定參考價值。此外,本文參考相關(guān)文獻制備了非馬沙坦鉀三水合物,考察了非馬沙坦鉀在不同溶劑條件下的結(jié)晶效果,并通過TG-DSC和X-射線粉末衍射對非馬沙坦鉀三水合物進行結(jié)構(gòu)確認。
【關(guān)鍵詞】：高血壓 非馬沙坦 合成 沙坦降壓藥
【學位授予單位】：濟南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要7-8
• ABSTRACT8-9
• 主要符號表9-10
• 第一章 緒論10-17
• 1.1 高血壓疾病概況10
• 1.2 高血壓治療藥物分類及評價10-12
• 1.3 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）發(fā)展歷程12-15
• 1.4 非馬沙坦簡介15
• 1.5 本課題研究背景和意義15-17
• 第二章 非馬沙坦合成工藝研究17-33
• 2.1 非馬沙坦合成路線的選擇與設計17-21
• 2.2 戊脒鹽酸鹽合成工藝研究21-24
• 2.3 2-（2-正丁基4羥基6甲基嘧啶5基）-N,N-二甲基乙酰胺合成工藝研究24-27
• 2.4 2-正丁基5二甲基氨基羰基甲基6甲基3[[2’-（N-三苯基甲基5四唑基）4聯(lián)苯基]甲基]4-嘧啶酮合成工藝研究27-31
• 2.5 非馬沙坦的制備31
• 2.6 非馬沙坦晶型研究31-33
• 第三章 實驗部分33-40
• 3.1 實驗藥品及儀器33-34
• 3.2 實驗方法34-40
• 第四章 結(jié)構(gòu)確認40-50
• 4.1 2-（2-正丁基4羥基6甲基-嘧啶5基）-乙酸結(jié)構(gòu)額確認40-41
• 4.2 2-（2-正丁基4羥基6甲基嘧啶5基）-N,N-二甲基乙酰胺結(jié)構(gòu)確認41-43
• 4.3 2-正丁基5二甲基氨基羰基甲基6甲基3[[2’-（N-三苯基甲基5四唑基）4聯(lián)苯基]甲基]4-嘧啶酮結(jié)構(gòu)確認43-45
• 4.4 非馬沙坦結(jié)構(gòu)確認45-47
• 4.5 非馬沙坦鉀三水合物結(jié)構(gòu)確認47-50
• 第五章 結(jié)論50-51
• 參考文獻51-55
• 附錄55-75
• 攻讀學位期間取得的研究成果75-76
• 致謝76

【參考文獻】

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本文編號：997774