本文關(guān)鍵詞：MCHR1拮抗劑結(jié)合機理的計算機輔助研究

  更多相關(guān)文章： 黑色素濃集激素受體1 三維定量構(gòu)效關(guān)系 分子對接 分子動力學

【摘要】：黑色素濃集激素受體1(MCHR1)是一種在動物體內(nèi)控制食物攝入和物質(zhì)代謝的重要能量平衡調(diào)控受體。因此,MCHR1作為極具前景的治療肥胖癥等疾病的重要靶標而受到廣泛關(guān)注。然而,歷經(jīng)十余年的發(fā)展,MCHR1拮抗劑類藥物的研制始終止步于臨床一期試驗。原因除了傳統(tǒng)藥物設(shè)計中遇到的安全性以及藥代動力學因素,由人類延遲整流性鉀通道基因(hERG)功能缺失所引發(fā)的潛在心臟負擔加重也成為制約這類分子進一步研制和開發(fā)的重要因素。因此,對于兼具安全性和hERG選擇性的MCHR1拮抗劑分子的研究及其與MCHR1蛋白質(zhì)的結(jié)合模式的深入探討,對于此類藥物分子的開發(fā)與優(yōu)化具有重要的意義。本文以迄今為止最大規(guī)模的181個具有hERG選擇性的MCHR1拮抗劑分子作為研究對象,對其進行了基于配體和基于受體的三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)研究。本文用到的3D-QSAR方法包括比較分子力場分析方法(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析方法(CoMSIA),其中,CoMSIA的最優(yōu)模型具有良好的預測性和可靠性,其結(jié)果為：Q2=0.509, R2ncv=0.841, R2pred=0.745。此外,我們采用同源模建方法,以p腎上腺素受體(PDB號：2RH1)作為模板構(gòu)建了MCHR1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。為更進一步地分析,我們還運用了分子對接研究和分子動力學模擬(分別在水環(huán)境和磷脂雙分子層環(huán)境下),對配體分子與MCHR.1受體之間的相互作用關(guān)系作了更深入的探討。本次研究結(jié)果表明：所構(gòu)建的3D-QSAR模型對于原數(shù)據(jù)集具有較強的內(nèi)部和外部預測能力；分子對接和分子動力學模擬的結(jié)果與預期吻合良好；離子相互作用、氫鍵和疏水作用共同構(gòu)成了MCHR1結(jié)合空腔內(nèi)的相互作用力。我們對于MCHR1受體蛋白與其拮抗劑分子的結(jié)合機制進行了較為深入的探討,這些結(jié)論能夠為新型高效的抗肥胖癥藥物的研制和優(yōu)化提供一定的指導作用,造福人類的健康事業(yè)。
【關(guān)鍵詞】：黑色素濃集激素受體1 三維定量構(gòu)效關(guān)系 分子對接 分子動力學
【學位授予單位】：大連理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R917
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 引言8-9
• 1 文獻綜述9-19
• 1.1 研究對象9-13
• 1.1.1 肥胖癥及其危害9
• 1.1.2 MCH及其受體9-10
• 1.1.3 MCHR1拮抗劑的發(fā)展10-13
• 1.2 實驗方法概述13-18
• 1.2.1 計算機輔助藥物設(shè)計13-14
• 1.2.2 定量構(gòu)效關(guān)系方法14-16
• 1.2.3 分子對接16-17
• 1.2.4 同源模建17
• 1.2.5 分子動力學17-18
• 1.3 本文的研究內(nèi)容及意義18-19
• 2 數(shù)據(jù)和建模方法19-24
• 2.1 生物活性及數(shù)據(jù)集構(gòu)建19
• 2.2 建模方法19-24
• 2.2.1 構(gòu)象優(yōu)化及分子疊合19-20
• 2.2.2 CoMFA和CoMSIA研究20-21
• 2.2.3 PLS分析與驗證21-22
• 2.2.4 同源模建22
• 2.2.5 分子對接22-23
• 2.2.6 分子動力學23-24
• 3 結(jié)果與討論24-43
• 3.1 3D-QSAR分析24-29
• 3.1.1 CoMFA和CoMSIA模型統(tǒng)計量分析24-26
• 3.1.2 3D-QSAR等勢圖分析26-29
• 3.2 結(jié)合模式分析29-37
• 3.2.1 分子對接研究29-31
• 3.2.2 分子動力學研究31-37
• 3.3 分子對接結(jié)合模式對比37-43
• 結(jié)論43-44
• 參考文獻44-51
• 附錄A 數(shù)據(jù)集結(jié)構(gòu)及活性51-63
• 附錄B MCHR1拮抗劑活性的實驗值、預測值及殘差63-68
• 攻讀碩士學位期間發(fā)表學術(shù)論文情況68-69
• 致謝69-70

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 段愛霞;陳晶;劉宏德;劉秀輝;盧小泉;;分子對接方法的應(yīng)用與發(fā)展[J];分析科學學報;2009年04期

2 李洪林,沈建華,羅小民,沈旭,朱維良,王希誠,陳凱先,蔣華良;虛擬篩選與新藥發(fā)現(xiàn)[J];生命科學;2005年02期

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 李燕;基于配體的P糖蛋白底物和抑制劑計算機輔助研究[D];大連理工大學;2006年

，

本文編號：985173