本文關(guān)鍵詞：卡泊芬凈的合成研究

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【摘要】：卡泊芬凈是首例棘白菌素類藥物,于2001年被美國FDA批準(zhǔn)上市,由美國默克公司開發(fā),主要針對標(biāo)準(zhǔn)療法無法治愈或不能耐受的侵襲性曲霉菌病患者。因其作用機制獨特,殺菌譜廣,安全性和耐受性更好,被稱為最有價值的抗真菌藥。穩(wěn)定性差、純化困難等因素導(dǎo)致其難以實驗室合成。根據(jù)已報道文獻(xiàn)路線,本論文以紐莫康定B0為原料,側(cè)重于嘗試重現(xiàn)文獻(xiàn)路線,并探索實驗室制備卡泊芬凈的最佳合成路線,主要設(shè)計并嘗試了以下五條路線：路線一：通過脫水消除反應(yīng)得到B1,然后使用苯硫酚進(jìn)行取代得到B2,經(jīng)乙二胺取代得到B3,氫氣氛圍下進(jìn)行還原得到卡泊芬凈；路線二：類似路線一,首先得到中間體B1,然后通氫氣進(jìn)行還原得到中間體4,接著依次通過苯硫酚取代、乙二胺取代,制得卡泊芬凈；路線三：類似路線四,不同之處在于中間體4是通過硼烷對B0直接還原得到,然后經(jīng)苯硫酚取代、乙二胺取代,得到卡泊芬凈；路線四：調(diào)整路線四的反應(yīng)順序,優(yōu)先進(jìn)行苯硫酚取代得到中間體7,然后經(jīng)硼烷還原得到中間體10,最后乙二胺取代,獲得卡泊芬凈。經(jīng)實驗驗證發(fā)現(xiàn),路線一,二都經(jīng)過脫水反應(yīng),但該步反應(yīng)存在轉(zhuǎn)化率低且有差向異構(gòu)體生成等缺點,分離難度大,經(jīng)濟(jì)性差；路線三中B。的直接還原反應(yīng)得到的還原產(chǎn)物穩(wěn)定性差,轉(zhuǎn)化率低；路線四是最佳合成路線,各步反應(yīng)收率合適,總收率達(dá)到41%。我們摸索出合適的制備、分離路線,最終實現(xiàn)卡泊芬凈雙乙酸鹽的合成。
【關(guān)鍵詞】：棘白菌素類抗真菌劑 紐莫康定 合成 卡泊芬凈
【學(xué)位授予單位】：上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第1章 課題研究背景8-22
• 1.1 侵襲性真菌病概述8-15
• 1.1.1 侵襲性真菌病簡介8
• 1.1.2 侵襲性真菌病的易感人群8-9
• 1.1.3 病原菌的分類9
• 1.1.4 侵襲性真菌病的臨床特征9-10
• 1.1.5 侵襲性真菌病的流行病學(xué)10-11
• 1.1.6 侵襲性真菌病的診斷11-12
• 1.1.7 侵襲性真菌病的治療與預(yù)防12-14
• 1.1.8 侵襲性真菌病的藥物14-15
• 1.2 卡泊芬凈15-17
• 1.2.1 卡泊芬凈簡介15-16
• 1.2.2 卡泊芬凈的臨床應(yīng)用16
• 1.2.3 卡泊芬凈的藥代動力學(xué)16
• 1.2.4 安全性和耐受性16-17
• 1.3 卡泊芬凈的文獻(xiàn)報道合成路線17-21
• 1.3.1 合成路線一17-18
• 1.3.2 合成路線二18-19
• 1.3.3 合成路線三19
• 1.3.4 合成路線四19-20
• 1.3.5 合成路線五20-21
• 1.4 本文的立題依據(jù)及意義21-22
• 第2章 卡泊芬凈的合成研究22-31
• 2.1 卡泊芬凈的合成分析22
• 2.2 嘗試路線一22-24
• 2.2.1 中間體B_1的合成23-24
• 2.2.2 中間體B_2的合成24
• 2.2.3 小結(jié)24
• 2.3 嘗試路線二24-26
• 2.3.1 中間體4的合成研究25-26
• 2.3.2 小結(jié)26
• 2.4 嘗試路線三26-27
• 2.4.1 由B_0到中間體4的合成研究27
• 2.5 嘗試路線四27-31
• 2.5.1 中間體7的合成27
• 2.5.2 中間體10的合成27-29
• 2.5.3 卡泊芬凈的合成29-30
• 2.5.4 苯硫酚替代物的篩選30
• 2.5.5 小結(jié)30-31
• 第3章 卡泊芬凈的制備分離31-38
• 3.1 制備分離31
• 3.2 中間體10的制備純化31-36
• 3.2.1 分析型HPLC31-32
• 3.2.2 半制備型的HPLC32-33
• 3.2.3 制備型的HPLC33-35
• 3.2.4 制備后處理35-36
• 3.3 卡泊芬凈的制備分離36
• 3.4 小結(jié)36-38
• 第4章 實驗部分38-43
• 4.1 主要儀器與試劑38-39
• 4.1.1 主要儀器38
• 4.1.2 主要試劑38-39
• 4.2 卡泊芬凈的實驗部分39-42
• 4.2.1 中間體B_1的合成39
• 4.2.2 化合物B_1到4的合成39
• 4.2.3 化合物B_0到4的合成39
• 4.2.4 化合物7的合成39-40
• 4.2.5 化合物10的合成40
• 4.2.6 卡泊芬凈的合成40
• 4.2.7 中間體7-1的合成40
• 4.2.8 中間體10-1的合成40-41
• 4.2.9 中間體10-1到卡泊芬凈的合成41
• 4.2.10 中間體B_2的合成41
• 4.2.11 中間體8的合成41-42
• 附錄42-43
• 第5章 全文總結(jié)43-44
• 參考文獻(xiàn)44-48
• 致謝48-49
• 攻讀學(xué)位期間所開展的科研項目和發(fā)表的學(xué)術(shù)論文49

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 余華;抗真菌藥Micafungin[J];藥學(xué)進(jìn)展;2002年05期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 謝麗璇;侵襲性肺部真菌感染影像學(xué)特征的臨床及動物實驗研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 楊帆;抗真菌藥物聯(lián)合治療血液病患者侵襲性真菌感染研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

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本文編號：978506