本文關(guān)鍵詞：基于近紅外光譜分析技術(shù)人血白蛋白生產(chǎn)過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)控制研究

  更多相關(guān)文章： 近紅外光譜分析技術(shù) 人血白蛋白 化學(xué)計量學(xué) 醇沉淀 酸沉淀

【摘要】：人血白蛋白(Human Albumin, HA)在臨床上是一種重要且常用的血液制品,國內(nèi)廠家基本通過低溫乙醇法從原料血漿中分離得到HA產(chǎn)品,由于受原料血漿的限制,常出現(xiàn)“供不應(yīng)求”的狀況。目前HA產(chǎn)品的生產(chǎn)過程采用固定的關(guān)鍵過程參數(shù)進(jìn)行控制,而由于個體差異等因素,來自不同捐獻(xiàn)者的血漿中HA的含量會有一些差別。因此將過程分析技術(shù)(Process Analytical Technology, PAT)引入生產(chǎn)過程中,借助過程監(jiān)測和控制技術(shù),實現(xiàn)關(guān)鍵生產(chǎn)過程的精準(zhǔn)控制從而提高產(chǎn)品的收率有重要的研究意義。作為目前較為常用的PAT工具,近紅外光譜分析技術(shù)(Near Infrared Spectroscopy, NIRS)可實現(xiàn)生產(chǎn)過程的在線監(jiān)測和質(zhì)量分析,且具有快速、無損、綠色等優(yōu)勢,在制藥領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用。本研究將NIRS應(yīng)用于HA的生產(chǎn)過程中,對HA關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)—乙醇沉淀(醇沉)和醋酸緩沖液沉淀(酸沉)步驟進(jìn)行過程監(jiān)測和關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的定量測定,并對近紅外模型的建立過程進(jìn)行比較深入的探討以提高模型的有效性。本文具體內(nèi)容如下：(1)FⅠ+Ⅱ+Ⅲ上清液醇沉過程的NIRS監(jiān)測研究本研究以FⅠ+Ⅱ+Ⅲ上清液醇沉過程作為研究對象,實驗室條件下模擬8批正常過程和3批異常過程。在定性過程監(jiān)測的模型中,以6個正常批次作為校正集建立主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)模型,2個正常批次和3個異常批次作為驗證集考察模型過程監(jiān)測和錯誤診斷能力,研究結(jié)果表明PCA模型可實現(xiàn)醇沉過程的監(jiān)測和錯誤判斷。在定量模型的建立中,以醇沉過程中HA含量和總蛋白含量作為建模指標(biāo),6個正常批次樣品作為校正集,2個正常批次樣品作為驗證集,建立了可用于HA和總蛋白含量快速準(zhǔn)確測定的偏最小二乘回歸(Partial Least Squares Regression, PLSR)模型,最終得到用于測定HA和總蛋白含量模型的Rp2、RMSECV、RMSEP、RPD值分別為0.969、0.530 g/L、0.341 g/L、5.47和0.975、0.501 g/L、0.465 g/L、5.57。(2) NIRS用于FIV上清液酸沉過程HA含量測定的研究本研究利用NIRS對FIV上清液酸沉過程中HA的含量進(jìn)行測定,實現(xiàn)酸沉過程HA含量的過程監(jiān)測。首先在實驗室條件下模擬8批酸沉過程,以溴甲酚綠(Bromocresol Green, BCG)匕色法測定HA的含量；然后以5批作為校正集,3批作為驗證集,建立HA含量的PLSR定量測定模型,在模型的建立中對變量選擇方法進(jìn)行了詳細(xì)考察,最終選擇35個有效變量建立模型,得到的模型Rc2、RP2、 RMSECV和RMSEP分別為0.977、0.978、0.7038g/L和0.5893g/L。評價結(jié)果顯示模型有較好的預(yù)測能力,可用于酸沉過程中HA的含量測定。(3) NIRS用于FIV上清液酸沉過程pH值的測定研究本研究通過NIRS對FIV上清液酸沉過程pH值進(jìn)行測定,以實現(xiàn)酸沉終點的準(zhǔn)確有效判斷。首先實驗室條件下模擬6批酸沉過程,氣相色譜法測定乙醇含量,pH計測定pH值；然后74個樣品建立pH值測定的PLSR定量分析模型,在模型的建立中對樣品集劃分方法、光譜預(yù)處理方法以及樣品的光譜進(jìn)行了考察以優(yōu)化模型,得到的模型的Rc2=0.968, Rp2=0.956, RMSEC=0.0512, RMSECV=0.0875, RMSEP=0.0594。評價結(jié)果顯示模型有較好的預(yù)測能力和重復(fù)性,可實現(xiàn)酸沉過程pH值的有效測定和終點的準(zhǔn)確判斷。本論文的創(chuàng)新點包括：(1)本研究首次將NIRS引入HA生產(chǎn)過程,并對關(guān)鍵環(huán)節(jié)—醇沉過程進(jìn)行定性和定量監(jiān)測。(2)首次將NIRS用于HA酸沉生產(chǎn)過程中,實現(xiàn)了生產(chǎn)過程中HA含量和pH值的定量測定和過程監(jiān)測。(3)模型的建立中對多種模型優(yōu)化方法進(jìn)行了深入探討和研究,為復(fù)雜體系下模型的建立提供參考。
【關(guān)鍵詞】：近紅外光譜分析技術(shù) 人血白蛋白 化學(xué)計量學(xué) 醇沉淀 酸沉淀
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：O657.33;R977.8
【目錄】：

• 中文摘要12-14
• ABSTRACT14-17
• 符號說明17-18
• 第一章 前言18-30
• 1 人血白蛋白簡介18-21
• 1.1 人血白蛋白的結(jié)構(gòu)18-19
• 1.2 人血白蛋白的生理學(xué)作用和臨床應(yīng)用19
• 1.3 人血白蛋白的生產(chǎn)現(xiàn)狀19-21
• 1.3.1 人血漿中分離19-20
• 1.3.2 基因重組技術(shù)生產(chǎn)20-21
• 2 近紅外光譜分析技術(shù)21-24
• 2.1 近紅外光譜分析技術(shù)的原理和特點21
• 2.2 近紅外光譜分析流程和評價指標(biāo)21-23
• 2.3 近紅外光譜分析技術(shù)在生物制品中的應(yīng)用23-24
• 3 近紅外光譜分析技術(shù)中的化學(xué)計量學(xué)方法24-29
• 3.1 光譜預(yù)處理方法24-25
• 3.1.1 數(shù)據(jù)增強算法24
• 3.1.2 噪聲的濾除24-25
• 3.1.3 基線校正25
• 3.1.4 物理信息的消除25
• 3.1.5 基于濃度陣的信號校正25
• 3.2 譜圖信息的優(yōu)化和建模變量的選擇25-28
• 3.2.1 相關(guān)系數(shù)法26
• 3.2.2 間隔偏最小二乘法26-27
• 3.2.3 連續(xù)投影算法27
• 3.2.4 無信息變量消除算法27
• 3.2.5 競爭性自適應(yīng)重加權(quán)法27
• 3.2.6 特征投影圖27-28
• 3.3 定性、定量建模方法28-29
• 3.3.1 定性建模方法28
• 3.3.2 定量建模方法28-29
• 4 本課題的研究目的和意義29
• 5 本課題主要研究內(nèi)容29-30
• 第二章 組分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ上清液乙醇沉淀過程近紅外監(jiān)測研究30-45
• 1 材料30-31
• 1.1 試劑30
• 1.2 儀器和軟件30-31
• 2 方法31-33
• 2.1 醇沉過程31-32
• 2.2 樣品光譜的采集32
• 2.3 白蛋白和總蛋白含量的測定32
• 2.4 光譜數(shù)據(jù)的處理和模型的建立32-33
• 2.4.1 主成分分析32-33
• 2.4.2 偏最小二乘回歸33
• 3 實驗結(jié)果33-43
• 3.1 樣品的原始光譜33-34
• 3.2 白蛋白和總蛋白含量測定結(jié)果34-35
• 3.3 光譜的預(yù)處理35
• 3.4 PCA模型的建立35-38
• 3.4.1 主成分貢獻(xiàn)率36
• 3.4.2 主成分得分控制圖36-38
• 3.5 PLSR模型的建立38-42
• 3.5.1 Loading值分析39
• 3.5.2 手動波段選擇及模型的建立39-41
• 3.5.3 白蛋白和總蛋白含量的相關(guān)性分析41
• 3.5.4 參考值與預(yù)測值比較41-42
• 3.6 重復(fù)性考察42-43
• 4 討論和結(jié)論43-45
• 第三章 組分Ⅳ上清液醋酸緩沖液沉淀過程白蛋白含量近紅外定量分析研究45-67
• 1 材料45-46
• 1.1 試劑45
• 1.2 儀器和軟件45-46
• 2 方法46-47
• 2.1 酸沉過程46
• 2.2 樣品光譜的采集46
• 2.3 白蛋白含量的測定46-47
• 2.4 數(shù)據(jù)的處理和模型的建立47
• 3 實驗結(jié)果47-65
• 3.1 樣品原始光譜47-48
• 3.2 白蛋白含量測定結(jié)果48-49
• 3.3 近紅外模型的建立49-65
• 3.3.1 樣品集的劃分49
• 3.3.2 縮小建模區(qū)間思想的應(yīng)用49-50
• 3.3.3 光譜的預(yù)處理50-52
• 3.3.4 建模變量的選擇52-65
• 3.4 模型的評價65
• 4 討論和結(jié)論65-67
• 第四章 組分Ⅳ上清液醋酸緩沖液沉淀過程pH測定的近紅外定量分析研究67-82
• 1 材料67-68
• 1.1 試劑67
• 1.2 儀器和軟件67-68
• 2 方法68-70
• 2.1 酸沉過程68
• 2.2 樣品乙醇含量和pH值的測定68
• 2.3 樣品光譜的采集68
• 2.4 樣品集的劃分68-69
• 2.5 預(yù)處理方法的選擇69
• 2.6 樣品光譜的考察69-70
• 2.7 模型的建立與評價70
• 3 實驗結(jié)果70-80
• 3.1 pH值測定結(jié)果70-71
• 3.2 樣品原始光譜71-72
• 3.3 樣品集的劃分結(jié)果72-73
• 3.4 光譜預(yù)處理結(jié)果73-75
• 3.5 樣品光譜的考察結(jié)果75-78
• 3.5.1 樣品光譜和背景光譜的考察75-76
• 3.5.2 樣品吸光度的考察76-78
• 3.6 最佳模型的確定和評價78-80
• 3.6.1 最佳模型的確定78-79
• 3.6.2 模型的評價79-80
• 4 討論和結(jié)論80-82
• 第五章 總結(jié)與展望82-84
• 1 總結(jié)82-83
• 2 展望83-84
• 參考文獻(xiàn)84-90
• 致謝90-91
• 攻讀碩士期間發(fā)表論文91-92
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表92

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