本文關(guān)鍵詞：抗天花病毒創(chuàng)新藥物特考韋瑞三元組合物及其增溶機(jī)制的研究

  更多相關(guān)文章： 特考韋瑞 難溶性藥物 葡甲胺 羥丙基倍他環(huán)糊精 三元組合物

【摘要】：天花是一種高致死性和傳染性疾病,和猴痘病毒、兔痘病毒等同屬于正痘病毒屬,主要通過飛沫或衣物進(jìn)行傳播,臨床表現(xiàn)為面部及全身出疹直至死亡。盡管WHO 1980年時(shí)宣布自然界的天花已經(jīng)滅絕,但天花一旦無意或蓄意地被釋放仍然會(huì)對(duì)全世界的社會(huì)經(jīng)濟(jì)產(chǎn)生極大的破壞性甚至引發(fā)戰(zhàn)爭。由于天花疫苗具有嚴(yán)重不良反應(yīng)而禁用于公眾,藥物治療提供了一種新的選擇,但目前為止FDA尚未批準(zhǔn)任何藥物治療方案。特考韋瑞(Tecovirimat,代號(hào)ST-246)是一種高活性的小分子病毒抑制劑,僅0.01μM的ST-246就可以抑制50%猴痘病毒的體外復(fù)制。其作用機(jī)制為通過與病毒基因結(jié)合,阻止病毒在細(xì)胞內(nèi)釋放從而達(dá)到治療目的,因此,ST-246通過兩方面發(fā)揮治療作用:阻止病毒在細(xì)胞內(nèi)繁殖,降低天花的致死率;防止病毒從攜帶者身上脫落,降低天花的傳染率。此外,ST-246與天花疫苗聯(lián)合應(yīng)用還可以預(yù)防和治療后者引起的不良反應(yīng),降低損傷水平,加快傷口愈合。本文首先對(duì)模型藥物進(jìn)行了理化性質(zhì)研究,ST-246為含結(jié)晶水的白色晶體粉末,無臭味,難溶于水(在水中的溶解度僅為3μg/ml),易溶于乙腈、甲醇和乙酸乙酯,在pH5.0、6.2和7.4的溶液中均顯示出高滲透性的特點(diǎn),其屬于低溶解性高滲透性的BCS II類藥物。同時(shí),本文建立了ST-246的體外相關(guān)分析方法,采用紫外分光光度法進(jìn)行體外含量的測定,高效液相色譜法進(jìn)行體外有關(guān)物質(zhì)的測定,并進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證,所建立的方法準(zhǔn)確簡便,滿足測定要求。天花作為一種致死率極高的疾病,藥物注射可以迅速起效,阻止病情的繼續(xù)發(fā)展,避免了病情危重患者吞咽困難無法口服給藥,因此,將ST-246制備成注射劑具有更為廣闊的市場前景。然而ST-246水溶性極差,嚴(yán)重制約了注射劑的開發(fā),藥物進(jìn)入血液后易重新析出導(dǎo)致療效及安全性降低。因此,本課題采用溶解度調(diào)控技術(shù)對(duì)ST-246進(jìn)行增溶研究,從而解決上述問題,為抗天花藥物的注射劑開發(fā)提供新的思路。本文根據(jù)模型藥物的物理化學(xué)特征,選擇pH調(diào)控、添加潛溶劑、環(huán)糊精包合等策略對(duì)ST-246進(jìn)行增溶研究,以期提高ST-246的溶解度。最終采用葡甲胺(MEG)和羥丙基倍他環(huán)糊精(HP-β-CD)聯(lián)合應(yīng)用制備了三元組合物,將ST-246的溶解度提高至50 mg/ml。通過系統(tǒng)考察處方因素和工藝參數(shù),確定了最佳工藝條件和最優(yōu)處方比例:中速磁力攪拌,水浴溫度為60oC,ST-246/MEG/HP-β-CD質(zhì)量比為1:2:6。對(duì)最優(yōu)處方進(jìn)行了處方驗(yàn)證,重復(fù)制備三批,得到無色透明溶液,無肉眼可見顆粒,重現(xiàn)性良好。配伍穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,藥液和生理鹽水、葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性良好,常溫放置8 h內(nèi)p H值、有關(guān)物質(zhì)均無明顯改變。并且采用體外連續(xù)稀釋法模擬藥物進(jìn)入人體血液后的變化,測定了三元組合物在pH=7.4磷酸緩沖液中的穩(wěn)定性,結(jié)果表明在緩沖液中穩(wěn)定性良好。同時(shí),本文對(duì)ST-246/MEG/HP-β-CD三元組合物進(jìn)行了增溶機(jī)制的研究,相溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,ST-246和HP-β-CD能夠形成1:1的可溶性包合物,藥物溶解度隨著溫度的升高而增加,三元組合物相比ST-246/HP-β-CD二元組合物包合效率更高,MEG的加入促進(jìn)了包合物形成,從而降低了溶液中HP-β-CD的用量,包合效率隨著溫度的升高而變大,說明溫度升高有利于包合反應(yīng)的進(jìn)行。計(jì)算得到的熱力學(xué)參數(shù)顯示,ΔG為負(fù)數(shù),說明包合過程可自發(fā)形成;ΔH為正數(shù)說明包合過程的主要驅(qū)動(dòng)力為疏水作用,而三元組合物ΔH值降低,說明MEG進(jìn)入空腔使得更多富焓水釋放;ΔS為正數(shù),說明包合過程為熵值增加的過程,三元組合物ΔS數(shù)值減小,是因?yàn)镾T-246和MEG進(jìn)入空腔后自由度降低,組成更穩(wěn)定的包合體系。pH實(shí)驗(yàn)顯示溶液p H環(huán)境的升高雖然可以提高藥物的溶解度,但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如MEG在三元組合物中的增溶水平。采用冷凍干燥法將最優(yōu)處方溶液固化,通過掃描電子顯微鏡實(shí)驗(yàn)觀察到三元組合物中ST-246和MEG的晶體結(jié)構(gòu)均消失,三個(gè)組分融合成均一光滑的不規(guī)則結(jié)構(gòu)。通過差示掃描量熱分析、X-射線粉末衍射分析和傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜分析實(shí)驗(yàn)可以看到,ST-246和MEG的晶體結(jié)構(gòu)及二者大部分的紅外吸收峰在三元組合物中均消失,確定包合進(jìn)HP-β-CD空腔,形成了包合物,且ST-246的無定形化也可以解釋其在三元組合物中的高溶解度。通過核磁共振氫譜實(shí)驗(yàn)推測出三種組分之間的作用方式,ST-246在二元組合物ST-246/HP-β-CD中的大部分信號(hào)向高場移動(dòng),說明ST-246與HP-β-CD的空腔產(chǎn)生了范德華力,形成了包合物。ST-246的氨基氫、酰胺基團(tuán)和酰亞胺基團(tuán)的羰基和MEG的氨基氫及2位上的羥基氫之間形成了氫鍵,同時(shí)ST-246在三元組合物中的化學(xué)位移表明,HP-β-CD上的羥基氫和ST-246的羰基間也存在著氫鍵效應(yīng),進(jìn)一步降低了羰基的吸電能力。MEG在ST-246和HP-β-CD之間起到一種橋梁作用,其和ST-246之間的氫鍵可能改變了后者的空間結(jié)構(gòu),使其更容易包合進(jìn)HP-β-CD的空腔。因此,藥物的增溶是三元組合物中各組分相互作用的共同結(jié)果,同時(shí)受幾種因素的影響,主要是氫鍵效應(yīng)和包合作用�？偠灾�,本課題采用溶解度調(diào)控技術(shù)制備了ST-246/MEG/HP-β-CD三元組合物,處方設(shè)計(jì)簡單,處方工藝步驟較少,重現(xiàn)性良好,可控程度高,能夠極大地提高ST-246的溶解度;所建立的體外相關(guān)評(píng)價(jià)體系靈敏簡便,滿足測定要求;通過增溶機(jī)制的研究可以充分了解藥物的增溶方式,為抗天花藥物、為其他具有相似物理化學(xué)特性的難溶性藥物的增溶提供理論參考。
【關(guān)鍵詞】：特考韋瑞 難溶性藥物 葡甲胺 羥丙基倍他環(huán)糊精 三元組合物
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 縮略詞表5-6
• 摘要6-8
• ABSTRACT8-11
• 第1章 緒論11-20
• 1.1 研究背景11
• 1.2 模型藥物介紹11-12
• 1.2.1 理化性質(zhì)11-12
• 1.2.2 藥代動(dòng)力學(xué)12
• 1.2.3 安全性12
• 1.3 難溶性藥物增溶技術(shù)12-19
• 1.3.1 晶型改造13
• 1.3.2 藥物微粉化13
• 1.3.3 固體分散體13
• 1.3.4 自乳化13-14
• 1.3.5 潛溶劑14
• 1.3.6 pH調(diào)控14
• 1.3.7 環(huán)糊精包合技術(shù)14-19
• 1.4 課題設(shè)想19-20
• 第2章 ST-246處方前研究20-34
• 2.1 儀器和材料20-21
• 2.1.1 儀器條件20
• 2.1.2 樣品與試劑20-21
• 2.2 方法和結(jié)果21-33
• 2.2.1 外觀形狀21-22
• 2.2.2 晶體結(jié)構(gòu)22-24
• 2.2.3 溶解性24-25
• 2.2.4 滲透性25-27
• 2.2.5 含量測定方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證27-30
• 2.2.6 有關(guān)物質(zhì)測定方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證30-33
• 2.3 小結(jié)33-34
• 第3章 ST-246增溶組合物處方工藝研究34-47
• 3.1 儀器和材料34-35
• 3.1.1 儀器條件34
• 3.1.2 樣品與試劑34-35
• 3.2 方法和結(jié)果35-45
• 3.2.1 pH調(diào)控劑對(duì)ST-246的增溶作用35-36
• 3.2.2 pH調(diào)控劑和潛溶劑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ST-246的增溶作用36-38
• 3.2.3 環(huán)糊精包合對(duì)ST-246的增溶作用38-40
• 3.2.4 pH調(diào)控劑和環(huán)糊精包合聯(lián)合應(yīng)用對(duì)ST-246的增溶作用40-43
• 3.2.5 最優(yōu)工藝及處方確定43
• 3.2.6 處方工藝驗(yàn)證43
• 3.2.7 處方穩(wěn)定性考察43-45
• 3.3 小結(jié)45-47
• 第4章 ST-246三元組合物增溶機(jī)制研究47-66
• 4.1 儀器和材料47-48
• 4.1.1 儀器條件47
• 4.1.2 樣品與試劑47-48
• 4.2 方法和結(jié)果48-64
• 4.2.1 相溶解度實(shí)驗(yàn)48-54
• 4.2.2 固體樣品制備54-56
• 4.2.3 形態(tài)學(xué)考察56-57
• 4.2.4 差示掃描量熱分析(DSC)57-59
• 4.2.5 X-射線粉末衍射分析(PXRD)59-60
• 4.2.6 傅里葉紅外光譜分析(FTIR)60-61
• 4.2.7 核磁共振波譜分析(NMR)61-64
• 4.3 小結(jié)64-66
• 結(jié)論與展望66-68
• 參考文獻(xiàn)68-77
• 個(gè)人簡歷77-78
• 致謝78

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