本文關(guān)鍵詞：H-160 OS片的研制

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【摘要】：目的:高血壓是一種常見病、多發(fā)病,是誘發(fā)一些其他嚴(yán)重疾病如心肌梗死、腦卒中的主要因素之一,控制好血壓可以大幅減少并發(fā)癥和死亡率。H-160是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑,是臨床治療高血壓和心絞痛的首選藥物之一。近年來緩控釋制劑以其獨(dú)特的優(yōu)勢越來越受到人們的關(guān)注,而OS制劑是目前緩控釋制劑中能夠平穩(wěn)有效控制藥物釋放的給藥系統(tǒng)之一。本研究以H-160為模型藥物,制備H-160 OS片,每天服用一次即可,減少了血藥濃度的波動,在達(dá)到治療目的的同時,降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。方法:1 H-160 OS片的制備:將處方量的H-160與PEG6000采用熱熔-擠出工藝制粒,將制得的顆粒研碎,過60目篩,得到含藥固體分散體粉末。將固體分散體藥粉與處方量輔料過篩混合,加入無水乙醇制軟材,30目篩制粒,于45℃干燥30min,30目篩整粒,得含藥層顆粒。將助推層輔料按處方量過篩混合,加入無水乙醇制軟材,30目篩制粒,于45℃干燥30min,30目篩整粒,得助推層顆粒。采用Φ9mm沖,兩次壓片法壓制雙層片芯。用Y6丙酮溶液包衣,放置12小時,在黃色含藥層表面打一小孔,制得H-160 OS片。以釋放度為考察指標(biāo),通過單因素考察并采用三因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),確定最佳處方和制備工藝。2自制H-160 OS片質(zhì)量研究:建立了紫外分光光度法(UV)和高效液相色譜法(HPLC)對H-160 OS片的釋放度進(jìn)行測定,并進(jìn)行方法學(xué)考察和兩種方法的一致性考察;建立了HPLC法測定H-160 OS片含量并進(jìn)行方法學(xué)考察。以外觀、含量、釋放度為評價指標(biāo),對自制制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察。3 Beagle犬藥動學(xué)研究:以Beagle犬為受試動物,市售H-160 OS控釋片為參比制劑,采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),建立HPLC法測定Beagle犬血藥濃度,并對其藥動學(xué)參數(shù)、相對生物利用度、生物等效性及體內(nèi)外相關(guān)性等進(jìn)行研究。結(jié)果:1以釋放度為指標(biāo),確定了最佳處方和制備工藝:(1)含藥層:H-160 30mg PEG6000 60mg Q8 47mg W9 12mg 乳糖35mg Na Cl 10mg 硬脂酸鎂0.5%(2)助推層:Q9 10mg W9 20mg Na Cl 10mg M7 6.5mg 乳糖43.5mg 硬脂酸鎂0.5%包衣液處方:Y6 30g N5 3g 檸檬酸三乙酯4.5g 丙酮1000ml 包衣增重10%分別將含藥層和助推層依照上述處方混勻,加入無水乙醇制軟材,30目篩制粒,于45℃干燥30min,30目篩整粒,得到含藥層和助推層顆粒;用Φ9 mm沖,兩次壓片法壓制硬度約為8 kg/cm2的片芯,再依照上述包衣液處方進(jìn)行包衣,包衣完成后,于40℃干燥12 h,在含藥層一側(cè)用激光打一個Φ0.8 mm的釋藥小孔,即得。2建立UV法和HPLC法測定H-160 OS片釋放度:檢測波長為238nm,輔料無干擾。方法學(xué)試驗(yàn)表明,在2~12μg/ml濃度范圍內(nèi),H-160濃度與吸光度、峰面積的線性關(guān)系均良好,回歸方程分別為,UV法:A=0.06C+0.0433,γ=0.9997;HPLC法:A=82461C+5256.1,γ=0.9994。UV法和HPLC法精密度RSD值分別為0.08%、0.54%。兩種方法低、中、高三種濃度回收率均值分別為98.93%、98.74%。避光條件下放置,H-160溶液穩(wěn)定性良好。方法學(xué)結(jié)果顯示,UV法及HPLC法均能準(zhǔn)確、可靠地測出溶出介質(zhì)中H-160的量,UV法完全能夠滿足H-160 OS片釋放度的測定要求,因此可用簡單的UV法代替HPLC法測定H-160 OS片的釋放度。按照所建立的兩種方法,測定自制H-160 OS片和拜新同#174;的釋放度,結(jié)果顯示,自制制劑與拜新同#174;體外釋藥行為一致,f2為90。3建立HPLC法測定H-160 OS片含量:確定檢測波長238nm,輔料無干擾。在4~24μg/ml濃度范圍內(nèi),H-160濃度與峰面積線性關(guān)系良好,回歸方程為A=82477C+5086.3,γ=0.9997。精密度RSD值為0.34%,低、中、高三個濃度的平均回收率為99.42%。避光條件下,H-160溶液穩(wěn)定性良好。此方法可用于H-160 OS片的含量測定。4對自制H-160 OS片進(jìn)行了穩(wěn)定性考察:在60℃條件下放置,片芯熔融;在40℃、RH92.5%和RH75%條件下放置,制劑外觀、含量及釋放度均未發(fā)生明顯變化;在光照(4500Lx)下放置,制劑顏色變深,含量下降。提示保存時應(yīng)避免高溫、避光。5建立了HPLC法測定H-160血藥濃度:空白血漿對藥物測定無干擾;在2~100ng/ml濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=74.261C+884.26,γ=0.9990;提取回收率達(dá)85%以上。自制制劑的相對生物利用度為95.95%,自制制劑與參比制劑生物等效,體內(nèi)外相關(guān)性良好(γ=0.9297)。結(jié)論:H-160 OS片處方及制備工藝可行且重現(xiàn)性良好,可達(dá)到控釋效果。建立了釋放度及含量測定的方法,穩(wěn)定性試驗(yàn)表明H-160 OS片保存過程中應(yīng)避免高溫、避光。體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)表明自制片有較高的相對生物利用度、自制制劑與參比制劑生物等效性且體內(nèi)外相關(guān)性良好。
【關(guān)鍵詞】：質(zhì)量評價 穩(wěn)定性 藥物動力學(xué) 生物利用度 生物等效性 體內(nèi)外相關(guān)性
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 英文縮寫12-13
• 引言13-14
• 第一部分 H-160 OS片的制備及處方工藝考察14-35
• 前言14
• 材料與方法14-21
• 結(jié)果21-26
• 附圖26-31
• 附表31-33
• 討論33
• 小結(jié)33-34
• 參考文獻(xiàn)34-35
• 第二部分 H-160 OS片的質(zhì)量評價及穩(wěn)定性研究35-55
• 前言35
• 材料與方法35-40
• 結(jié)果40-44
• 附圖44-48
• 附表48-54
• 討論54
• 小結(jié)54
• 參考文獻(xiàn)54-55
• 第三部分 H-160 OS片在Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)研究55-71
• 前言55
• 材料與方法55-59
• 結(jié)果59-62
• 附圖62-64
• 附表64-70
• 討論70
• 小結(jié)70
• 參考文獻(xiàn)70-71
• 結(jié)論71-72
• 綜述 OS制劑研究概述72-80
• 參考文獻(xiàn)78-80
• 致謝80-81
• 個人簡歷81

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王新剛;李全勝;蔡悠悠;鄒全飛;司端運(yùn);;硝苯地平緩釋片臨床前藥動學(xué)及生物利用度研究[J];藥物評價研究;2013年03期

2 任君剛;楊碩;王立;;口服滲透泵制劑的研究進(jìn)展[J];藥學(xué)研究;2013年05期

3 蘇雪清;;硝苯地平緩控釋制劑研究進(jìn)展[J];北方藥學(xué);2012年12期

4 黃濤;孫燕燕;林宏;張鐵軍;;中藥口服滲透泵制劑的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代藥物與臨床;2012年06期

5 張君;王立;;從專利角度分析滲透泵研究進(jìn)展[J];黑龍江醫(yī)藥;2012年04期

6 王維;王博;連瀟嫣;李洪起;任曉文;;口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性評價方法研究進(jìn)展[J];藥物評價研究;2011年05期

7 葛文龍;;硝苯地平緩釋片與普通片在健康人體內(nèi)藥動學(xué)的比較[J];中國新藥與臨床雜志;2011年09期

8 楊志欣;常爽;謝麗;杜素美;;酶控滲透泵型結(jié)腸定位微丸的制備及體外釋放度考察[J];中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué);2011年05期

9 李秀敏;李慧莉;;口服滲透泵控釋制劑的研究進(jìn)展[J];實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志;2010年09期

10 周新騰;魏敏吉;石曉東;姜斯博;張明;張樸;;硝苯地平控釋片體內(nèi)外評價[J];中國醫(yī)院藥學(xué)雜志;2010年07期

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本文編號：939439