本文關(guān)鍵詞：含苯基哌嗪側(cè)鏈的截短側(cè)耳素衍生物設(shè)計(jì)、合成及抑菌機(jī)制研究

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【摘要】：截短側(cè)耳素是Kavanagh等在1951首先從高等真菌Pleurotus multilus(Fr.)Sacc.和Pleurotus Passecke-rianus Pilat中分離并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證,是一種對(duì)革蘭氏陽性菌與支原體有強(qiáng)抗菌能力的化合物。為了獲得抑菌效果更好的截短側(cè)耳素衍生物,進(jìn)一步探索截短側(cè)耳素類藥物的抑菌作用機(jī)制,本文設(shè)計(jì)并合成了17種含苯基哌嗪側(cè)鏈的截短側(cè)耳素衍生物。實(shí)驗(yàn)使用截短側(cè)耳素為起始原料,對(duì)其C14支鏈末端羥基對(duì)甲苯磺�；�,得到C14支鏈被活化的中間體;活化中間體與碘化鈉反應(yīng)得到進(jìn)一步活化,并與系列苯基哌嗪分子反應(yīng)得到系列所設(shè)計(jì)的最終產(chǎn)物的粗產(chǎn)品。合成得到的粗產(chǎn)品通過硅膠柱層析提純,得到的純產(chǎn)品用紅外光譜初步確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu),使用核磁共振氫譜(1HNMR)確和碳譜(13CNMR)確證了所得的17種產(chǎn)物與設(shè)計(jì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式相一致。對(duì)17個(gè)新化合物進(jìn)行最小抑菌濃度測(cè)試,選用菌種為金黃色葡萄球菌ATCC29213,一株分離自廣東地區(qū)的金黃色葡萄球菌(Sa1)與大腸桿菌ATCC25922。結(jié)果顯示苯環(huán)以及強(qiáng)吸電子基團(tuán)能提高該類化合物的抑菌活性,苯環(huán)上帶有間位取代的化合物比鄰位及對(duì)位取代的化合物有更高的抑菌活性。化合物26b、28b和29a對(duì)金黃色葡萄球菌有良好的抑菌效果超過對(duì)照藥物泰妙菌素,其對(duì)Sa1的最小抑菌濃度值分別為0.125、0.125和0.0625μg/ml。硝基鄰位取代的衍生物29a為本系列化合物中活性最好的。對(duì)三種抗菌活性較好的化合物進(jìn)行了分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)(受體PDB ID:1XBP),26b與受體間結(jié)合自由能-12.99 kcal/mol,與受體G2484間有一氫鍵連接;28b結(jié)合自由能為-12.12 kcal/mol,與受體G2044及G2484形成2個(gè)氫鍵;活性最好的化合物29a與結(jié)合位點(diǎn)周圍9個(gè)殘基間距少于3?,其與核糖體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象與結(jié)合位點(diǎn)周圍殘基圍成的空穴相似。本文通過最小抑菌濃度測(cè)定與分子對(duì)接研究的結(jié)果初步探究了含苯基哌嗪側(cè)鏈的截短側(cè)耳素衍生物的抑菌作用機(jī)制,并篩選出了三種抑菌活性較為理想的含苯基哌嗪截短側(cè)耳素衍生物。
【關(guān)鍵詞】：化學(xué)合成 截短側(cè)耳素 抑菌活性 分子對(duì)接
【學(xué)位授予單位】：華南農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R915
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-6
• 英文縮略詞表6-8
• 1 前言8-26
• 1.1 截短側(cè)耳素類化合物的構(gòu)效關(guān)系及化學(xué)結(jié)構(gòu)改造8-23
• 1.1.1 已上市的截短側(cè)耳素抗生素18-21
• 1.1.2 處于臨床實(shí)驗(yàn)期的截短側(cè)耳素化合物21-23
• 1.2 截短側(cè)耳素類的抑菌作用機(jī)制23-26
• 2 材料與方法26-41
• 2.1 材料26-27
• 2.1.1 主要試劑與原料26
• 2.1.2 主要儀器26
• 2.1.3 試驗(yàn)菌種26
• 2.1.4 軟件26-27
• 2.2 含苯苯哌嗪側(cè)鏈的截短側(cè)耳素衍生物設(shè)計(jì)與合成方法27-39
• 2.2.1 目標(biāo)化合物合成的一般方法27-29
• 2.2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征29-39
• 2.3 最小抑菌濃度測(cè)定39
• 2.3.1 實(shí)驗(yàn)菌液準(zhǔn)備39
• 2.3.2 藥液配制與含藥平皿制備39
• 2.3.3 目標(biāo)化合物的最小抑菌濃度測(cè)定（MIC）39
• 2.4 分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)39-41
• 3 結(jié)果與分析41-46
• 3.1 目標(biāo)化合物的MIC與結(jié)構(gòu)間的關(guān)系41-43
• 3.2 分子對(duì)接結(jié)果43-46
• 4 討論46-48
• 4.1 苯基哌嗪側(cè)鏈對(duì)于抑菌活性的作用46-47
• 4.2 分子對(duì)接結(jié)果與MIC間的聯(lián)系47-48
• 5 結(jié)論48-49
• 致謝49-50
• 參考文獻(xiàn)50-53
• 附錄 學(xué)位論文取得的科研成果53-54
• 各化合物核磁共振譜圖54-86
• 各化合合物的紅外光譜86-94

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 曾東平;嚴(yán)楚;孫永學(xué);方炳虎;曾振靈;劉雅紅;;沃尼妙林在豬體內(nèi)的生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)研究[J];中國獸醫(yī)科學(xué);2010年10期

2 黃賀賢;曾振靈;黃顯會(huì);;泰妙菌素混懸注射液在豬體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)及生物利用度研究[J];中國農(nóng)業(yè)科學(xué);2010年10期

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本文編號(hào)：923817