本文關(guān)鍵詞：順式-4-羥基-L-脯氨酸衍生物類促神經(jīng)生長劑的設(shè)計(jì)，，合成與活性評價(jià)

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【摘要】：神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨延頓病、帕金森綜合征和額顳葉癡呆等,多發(fā)于中老年人,是一類神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變引起的疾病。隨著老齡化日趨明顯,這類疾病發(fā)病率也隨之提高,由于醫(yī)治困難,給社會帶來了很大的危害。神經(jīng)內(nèi)源性營養(yǎng)因子雖然具有顯著的促進(jìn)神經(jīng)再生作用,但其作為生物大分子由于不易通過血腦屏障,不能口服,生物利用度低等缺點(diǎn)在臨床上應(yīng)用較難。因此,尋找的小分子神經(jīng)內(nèi)源性營養(yǎng)因子替代品,對于治療神經(jīng)退行性疾病有重要意義。免疫抑制劑藥物他克莫司(FK506)被發(fā)現(xiàn)具有神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)再生的功能,研究機(jī)制發(fā)現(xiàn)其作用的受體FK506結(jié)合蛋白(FKBPs)可能是治療神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)新靶點(diǎn)。FK506的結(jié)構(gòu)分為兩部分,即結(jié)合區(qū)和效應(yīng)區(qū),其結(jié)合區(qū)能與FKBP12活性位點(diǎn)結(jié)合形成F506-FKBP12復(fù)合物,該復(fù)合物通過FK506的效應(yīng)區(qū)再與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合,抑制鈣調(diào)磷酸酶誘導(dǎo)下的T細(xì)胞核因子的去磷酸化作用,阻礙T細(xì)胞核因子向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移,阻斷白細(xì)胞介素2的合成,發(fā)揮免疫抑制作用。而FK506的神經(jīng)保護(hù)和促神經(jīng)再生功能依賴于FK506結(jié)合區(qū)與FKBP12的結(jié)合,因此,本文基于FK506結(jié)合區(qū)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)并合成了一系列非免疫抑制促神經(jīng)生長劑。本文根據(jù)FK506結(jié)合區(qū)以及小分子FKBP12配體GPI-1046的結(jié)構(gòu),采用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件SYBYL進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,得知FK506以及GPI-1046在與FKBP12結(jié)合后,復(fù)合物之間還存在一定的空間,可以容納水分子大小的基團(tuán),由此,設(shè)計(jì)在GPI-1046的4位上引入一個(gè)羥基,羥基的順式或反式均能填補(bǔ)存在的空間。由于引入的羥基為順式時(shí),可與FKBP12的26位酪氨酸形成氫鍵,加強(qiáng)小分子配體與蛋白的作用,因此考慮引入順式羥基。本文以順式-4-羥基-L-脯氨酸為母核設(shè)計(jì)了一系列小分子FKBP12配體。按照這種思路,從簡單易得的原料順式-4-羥基-L-脯氨酸出發(fā),經(jīng)八步反應(yīng),共得到17個(gè)新的目標(biāo)化合物,所合成的化合物都經(jīng)MS、1H-NMR確證。對這些化合物以PC12細(xì)胞為體外模型,在NGF存在條件下,研究其作用于PC12細(xì)胞,觀察PC12細(xì)胞胞體變化及突起的生長,以PC12細(xì)胞分化率和突起發(fā)育情況為指標(biāo)衡量目標(biāo)化合物是否具有促進(jìn)神經(jīng)再生功能。所測試的化合物細(xì)胞分化率均高于NGF對照組,化合物17、27和28對PC12未分化細(xì)胞的突起有明顯的增長作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,這一系列化合物結(jié)構(gòu)具有促進(jìn)NGF誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞分化和神經(jīng)營養(yǎng)功能,有進(jìn)一步研究的價(jià)值,這也是本文的創(chuàng)新之處。
【關(guān)鍵詞】：神經(jīng)退行性疾病 FKBPs 促神經(jīng)生長劑 順式-4-羥基-L-脯氨酸衍生物 設(shè)計(jì) 合成
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第一章 引言10-23
• 1.1 神經(jīng)退行性疾病10-12
• 1.2 FKBP1212-14
• 1.3 FKBP12與神經(jīng)再生14-16
• 1.4 FKBP12配體及其衍生物16-23
• 1.4.1 FK506及其衍生物16-17
• 1.4.2 雷帕霉素及其衍生物17-19
• 1.4.3 小分子FKBP12配體19-23
• 第二章 順式4羥基-L-脯氨酸為母核的促神經(jīng)生長劑的設(shè)計(jì)、合成及神經(jīng)營養(yǎng)活性評價(jià)23-42
• 2.1 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)23-25
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成25-28
• 2.3 實(shí)驗(yàn)部分28-36
• 2.3.1 概述28
• 2.3.2 順式4羥基-L-脯氨酸為母核的促神經(jīng)生長劑的合成28-36
• 2.4 神經(jīng)營養(yǎng)活性評價(jià)36-42
• 2.4.1 生物活性評價(jià)方法37
• 2.4.2 生物活性評價(jià)結(jié)果及討論37-42
• 第三章 結(jié)論42-43
• 參考文獻(xiàn)43-48
• 附圖48-65
• 作者簡介及在學(xué)期間所取得的科研成果65-66
• 致謝66

【參考文獻(xiàn)】

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1 聶愛華;肖軍海;王莉莉;廖國超;劉洪英;任s

本文編號：913132