本文關(guān)鍵詞：注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿司匹林治療SAP機(jī)理的生物分子網(wǎng)絡(luò)研究

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【摘要】：1研究背景近年來,阿司匹林抵抗問題引起廣泛關(guān)注,中西藥聯(lián)合用藥治療冠心病等復(fù)雜疾病在臨床取得了較好的療效。通過對全國18家三級甲等綜合醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)倉庫分析發(fā)現(xiàn),14191例患者使用注射用丹參多酚酸鹽的患者中多與阿司匹林聯(lián)合用藥治療冠心病。進(jìn)一步對注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合常規(guī)西藥治療穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris, SAP)的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究進(jìn)行Meta分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥治療SAP的有效率明顯優(yōu)于單純西藥治療,且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。大多數(shù)復(fù)雜疾病并非是由單個(gè)致病基因引起的,而是多個(gè)基因或其產(chǎn)物功能紊亂導(dǎo)致的結(jié)果,生物分子網(wǎng)絡(luò)分析方法能夠系統(tǒng)、綜合地挖掘藥物對疾病網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響,進(jìn)行“疾病-基因-藥物”多層次網(wǎng)絡(luò)的分析,為揭示聯(lián)合用藥、多分子藥物協(xié)同作用于人體的作用機(jī)理提供了新的思路。2研究目的運(yùn)用生物分子網(wǎng)絡(luò)的分析方法,比較注射用丹參多酚酸鹽和阿司匹林分子網(wǎng)絡(luò)在生物功能方面的異同,從分子角度預(yù)測注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)合用藥治療SAP的作用機(jī)理。3研究方法3.1基因獲取通過Genecards數(shù)據(jù)庫和STITCH數(shù)據(jù)庫獲得注射用丹參多酚酸鹽主要成分及阿司匹林的相關(guān)基因,通過DisGeNET數(shù)據(jù)庫獲得SAP相關(guān)基因,并進(jìn)行去重、統(tǒng)一名稱等處理。3.2分子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建通過Agilent Literature Search,參數(shù)設(shè)置以人類基因?yàn)榍疤?限定交互詞匯,選擇通過全文搜索。檢索文獻(xiàn)中與注射用丹參多酚酸鹽、阿司匹林、SAP的相關(guān)種子基因有相互作用關(guān)系的基因構(gòu)建生物分子網(wǎng)絡(luò),并在Cytoscape_v3.2軟件平臺對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化加工和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析。3.3分子網(wǎng)絡(luò)的模塊識別將注射用丹參多酚酸鹽、阿司匹林和SAP的分子網(wǎng)絡(luò)分別導(dǎo)入AP、MCODE和MCL,利用3種方法根據(jù)網(wǎng)絡(luò)中的基因聚類情況進(jìn)行模塊識別。熵值是對模塊的離散程度進(jìn)行判斷的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn),不同方法的模塊識別結(jié)果可根據(jù)模塊熵值的大小進(jìn)行比較,熵值越小代表模塊的離散程度越小,穩(wěn)定性越高。劃分好的模塊根據(jù)評分由高至低排序,每個(gè)模塊由相互關(guān)聯(lián)的基因聚類組成,評分越高表示該模塊的顯著性越高。3.4模塊的生物功能注釋使用DAVID Bioinformatics Resources 6.7軟件識別注射用丹參多酚酸鹽、阿司匹林和SAP分子網(wǎng)絡(luò)的主要模塊中的GO生物學(xué)過程和KEGG通路。采用Fisheris Exact Test算法計(jì)算出P值(EASE Score),再對富集分析得到的P值進(jìn)行Benjamini多重檢驗(yàn)校正,最終認(rèn)為校正后P值0.05的GO生物學(xué)過程和KEGG通路為模塊相關(guān)的顯著生物功能和信號通路。4研究結(jié)果4.1分子網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及模塊劃分通過Genecards數(shù)據(jù)庫和STITCH數(shù)據(jù)檢索獲得注射用丹參多酚酸鹽的相關(guān)基因79個(gè),阿司匹林的相關(guān)基因498個(gè),SAP的相關(guān)基因75個(gè)。通過分子之間相互作用關(guān)系,構(gòu)建出注射用丹參多酚酸鹽的分子網(wǎng)絡(luò)由715個(gè)節(jié)點(diǎn)和2310條邊構(gòu)成；阿司匹林的分子網(wǎng)絡(luò)由2120個(gè)節(jié)點(diǎn)和9064條邊構(gòu)成；SAP的分子網(wǎng)絡(luò)由630個(gè)節(jié)點(diǎn)和2385條邊構(gòu)成。從注射用丹參多酚酸鹽的分子網(wǎng)絡(luò)中識別出61個(gè)模塊,最大模塊由37節(jié)點(diǎn)構(gòu)成,最小的模塊由3個(gè)節(jié)點(diǎn)構(gòu)成；從阿司匹林的分子網(wǎng)絡(luò)中識別出122個(gè)模塊,最大模塊由112個(gè)節(jié)點(diǎn)構(gòu)成,最小模塊3個(gè)節(jié)點(diǎn)構(gòu)成；從SAP的分子網(wǎng)絡(luò)中識別出40個(gè)模塊,最大模塊由57個(gè)節(jié)點(diǎn)構(gòu)成,最小的模塊由3個(gè)節(jié)點(diǎn)構(gòu)成。4.2 GO生物功能和KEGG通路富集注射用丹參多酚酸鹽分子網(wǎng)絡(luò)前10個(gè)模塊的相關(guān)GO功能有755條、相關(guān)KEGG信號通路有61條,其中以免疫調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞過程相關(guān)信號通路為主,其還包括內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、代謝作用、神經(jīng)調(diào)節(jié)等相關(guān)信號通路。阿司匹林分子網(wǎng)絡(luò)前10個(gè)模塊的相關(guān)GO功能有831條、相關(guān)KEGG信號通路有53條,以代謝作用、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)信號通路為主,還包括免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞過程相關(guān)信號通路。SAP分子網(wǎng)絡(luò)前10個(gè)模塊的相關(guān)GO功能有1220條、相關(guān)KEGG信號通路有65,其中以免疫調(diào)節(jié)、代謝作用、細(xì)胞過程相關(guān)信號通路為主,其次為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路。4.3聯(lián)合用藥對SAP分子網(wǎng)絡(luò)及重要節(jié)點(diǎn)的影響注射用丹參多酚酸鹽和阿司匹林分子網(wǎng)絡(luò)對SAP分子網(wǎng)絡(luò)的覆蓋率分別為45.92%和62.56%,聯(lián)合用藥的覆蓋率為71.64%；前10個(gè)重要節(jié)點(diǎn)之間的重疊率均為60%,聯(lián)合用藥的重疊率為80%；兩個(gè)藥物共同覆蓋SAP分子網(wǎng)絡(luò)的209個(gè)節(jié)點(diǎn),前10個(gè)重要節(jié)點(diǎn)包括IL6、IL8、MAPK14和MAPK8,與炎癥反應(yīng)相關(guān)；注射用丹參多酚酸鹽單獨(dú)覆蓋SAP分子網(wǎng)絡(luò)的56個(gè)節(jié)點(diǎn),AKT1和IFNG屬于前10個(gè)重要節(jié)點(diǎn),與動(dòng)脈粥樣硬化和心肌缺血再灌注損傷有關(guān)；阿司匹林單獨(dú)覆蓋SAP分子網(wǎng)絡(luò)的177個(gè)基因,EPHB2和TP53屬于前10個(gè)重要節(jié)點(diǎn),與血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)。4.4聯(lián)合用藥對SAP相關(guān)信號通路的影響注射用丹參多酚酸鹽和阿司匹林分別參與了64.62%和56.92%的SAP相關(guān)信號通路調(diào)節(jié),兩個(gè)藥物聯(lián)合能夠覆蓋SAP相關(guān)信號通路的86.15%,以免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞過程、代謝作用、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)信號通路為主。注射用丹參多酚酸鹽和阿司匹林共同參與的16條SAP相關(guān)信號通路中,以免疫調(diào)節(jié)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞過程、代謝作用以及腫瘤相關(guān)信號通路為主,如JAK-STAT信號通路(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK-STAT signaling pathway)、MAPK信號通路(Mitogen-activated protein kinase signaling pathway)等,與炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。注射用丹參多酚酸鹽單獨(dú)參與的17條SAP相關(guān)信號通路中,以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)以及糖尿病相關(guān)信號通路為主,如VEGF信號通路(Vascular endothelial growth factor, VEGF signaling pathway)、GnRH信號通路(Gonadotropin-releasing hormone,GnRH signaling pathway)、1型糖尿病信號通路(Type I diabetes mellitus)等,與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能和糖代謝相關(guān)。阿司匹林單獨(dú)參與的11條SAP相關(guān)信號通路中,以代謝作用、細(xì)胞過程、免疫調(diào)節(jié)以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)信號通路為主,如花生四烯酸代謝(Arachidonic acid metabolism)、亞油酸代謝(Linoleic acid metabolism)、阿爾茲海默病(Alzheimer's disease)等信號通路,與血小板聚集和調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)。5結(jié)論(1)注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿司匹林通過對炎癥反應(yīng)相關(guān)因子及信號通路的調(diào)節(jié),從抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展方面對治療SAP起到療效增強(qiáng)作用。(2)注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿司匹林通過對血小板聚集、內(nèi)皮細(xì)胞和糖脂代謝相關(guān)信號通路的調(diào)節(jié),對治療SAP起到療效相加作用,同時(shí)能夠降低高血糖引起的阿司匹林抵抗。(3)注射用丹參多酚酸鹽可能通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)降低阿司匹林的血風(fēng)險(xiǎn)。
【關(guān)鍵詞】：注射用丹參多酚酸鹽 阿司匹林 穩(wěn)定型心絞痛 聯(lián)合用藥 生物分子網(wǎng)絡(luò) 作用機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：中國中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96
【目錄】：

• 中文摘要7-11
• ABSTRACT11-15
• 英文縮略語對照表15-16
• 第一部分：文獻(xiàn)綜述16-28
• 一、注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合西藥治療SAP的有效性及安全性綜述16-23
• 1 有效性綜述16-18
• 2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化綜述18-20
• 3 安全性綜述20-22
• 4 小結(jié)與展望22-23
• 二、基于生物分子網(wǎng)絡(luò)分析活血化瘀藥治療冠心病的研究綜述23-28
• 1 生物分子網(wǎng)絡(luò)的分析方法23-24
• 2 活血化瘀藥和CHD分子網(wǎng)絡(luò)關(guān)系的研究綜述24-26
• 3 小結(jié)與展望26-28
• 第二部分：Meta分析和作用機(jī)理研究28-70
• 一、注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合常規(guī)西藥治療SAP療效的Meta分析28-35
• 1 資料與方法28-30
• 2 結(jié)果30-33
• 3 討論33-34
• 4 小結(jié)34-35
• 二、注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿司匹林治療SAP的作用機(jī)理研究35-70
• 前言35-36
• 1 研究目的36
• 2 資料與方法36-37
• 2.1 基因獲取36
• 2.2 分子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建36-37
• 2.3 分子網(wǎng)絡(luò)的模塊識別37
• 3 技術(shù)路線圖37-38
• 4 研究結(jié)果38-60
• 4.1 分子網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及模塊劃分38-45
• 4.1.1 相關(guān)基因38
• 4.1.2 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)分析38-40
• 4.1.3 模塊劃分及最小熵值計(jì)算40-45
• 4.2 GO生物功能及KEGG信號通路富集45-52
• 4.2.1 注射用丹參多酚酸鹽參與的GO生物功能和KEGG信號通路45-47
• 4.2.2 阿司匹林參與的GO生物功能和KEGG信號通路47-49
• 4.2.3 SAP的相關(guān)GO生物功能和KEGG信號通路49-52
• 4.3 聯(lián)合用藥對SAP分子網(wǎng)絡(luò)及重要節(jié)點(diǎn)的影響52-54
• 4.3.1 聯(lián)合用藥對SAP分子網(wǎng)絡(luò)及重要節(jié)點(diǎn)的覆蓋率52-53
• 4.3.2 兩個(gè)藥物共同覆蓋的SAP重要節(jié)點(diǎn)53-54
• 4.3.3 注射用丹參多酚酸鹽單獨(dú)覆蓋的SAP重要節(jié)點(diǎn)54
• 4.3.4 阿司匹林單獨(dú)覆蓋的SAP重要節(jié)點(diǎn)54
• 4.4 聯(lián)合用藥對SAP相關(guān)信號通路的影響54-60
• 4.4.1 聯(lián)合用藥對SAP相關(guān)信號通路的覆蓋率54-55
• 4.4.2 兩個(gè)藥物共同參與的SAP相關(guān)信號通路55-59
• 4.4.3 注射用丹參多酚酸鹽單獨(dú)參與的SAP相關(guān)信號通路59
• 4.4.4 阿司匹林單獨(dú)參與的SAP相關(guān)信號通路59-60
• 5 討論60-69
• 5.1 聯(lián)合用藥治療SAP的增強(qiáng)作用討論61-63
• 5.1.1 IL6、IL8、MAPK8、MAPK14與抗炎癥反應(yīng)作用61-62
• 5.1.2 JAK-STAT等免疫系統(tǒng)信號通路與抗炎癥反應(yīng)作用62
• 5.1.3 MAPK信號通路與抗AS作用62-63
• 5.2 聯(lián)合用藥治療SAP的相加作用討論63-67
• 5.2.1 注射用丹參多酚酸鹽的在防治內(nèi)皮功能紊亂方面的作用63-64
• 5.2.2 注射用丹參多酚酸鹽在減輕MIRI方面的作用64-65
• 5.2.3 注射用丹參多酚酸鹽在糖代謝方面的作用65
• 5.2.4 阿司匹林在抗血小板聚集方面的作用65-66
• 5.2.5 阿司匹林在血管平滑肌細(xì)胞生長和凋亡中的作用66
• 5.2.6 阿司匹林在脂代謝方面的作用66-67
• 5.3 聯(lián)合用藥治療SAP降低不良反應(yīng)的討論67-68
• 5.3.1 注射用丹參多酚酸鹽對胃腸道的保護(hù)作用67-68
• 5.3.2 注射用丹參多酚酸鹽對肝臟的保護(hù)作用68
• 5.3.3 注射用丹參多酚酸鹽對腎臟的保護(hù)作用68
• 5.4 研究的局限性68-69
• 6 結(jié)論69
• 7 創(chuàng)新點(diǎn)69-70
• 參考文獻(xiàn)70-90
• 致謝90-91
• 個(gè)人簡歷91-93
• 附件93-103

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本文編號：910690