本文關(guān)鍵詞：二芳基酰胺類(lèi)化合物的合成及活性評(píng)價(jià)

  更多相關(guān)文章： 二芳基酰胺類(lèi)化合物 Hedgehog信號(hào)通路 SMO受體蛋白 活性評(píng)價(jià) 溶解性檢測(cè)

【摘要】：Hedgehog (Hh)信號(hào)通路是生物體不可或缺的重要信號(hào)通路,該通路主要包含Hh蛋白、PTCH蛋白、SMO蛋白及Gli轉(zhuǎn)錄因子等,該通路任何環(huán)節(jié)的異常表達(dá)均可導(dǎo)致腫瘤的形成,故近年來(lái)Hh信號(hào)通路已經(jīng)成為人們廣泛關(guān)注的抗腫瘤藥物的新靶點(diǎn),其中,SMO受體被認(rèn)為是最有前途的藥物作用靶點(diǎn)。2012年由FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)SMO受體抑制劑Vismodegib (GDC-0449)屬于二芳基酰胺類(lèi)小分子化合物,對(duì)二芳基酰胺類(lèi)小分子化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化來(lái)尋找作用效果更佳的SMO受體抑制劑具有極其重要的意義。本文基于對(duì)GDC-0449結(jié)構(gòu)的研究,設(shè)計(jì)出一系列含有不同雜環(huán)及其側(cè)鏈的二芳基酰胺類(lèi)小分子化合物,并運(yùn)用計(jì)算軟件Discovery Studio對(duì)設(shè)計(jì)出的化合物分子與SMO受體蛋白進(jìn)行對(duì)接評(píng)分,優(yōu)化出11個(gè)小分子化合物B1-B11,模擬結(jié)果表明：二芳基酰胺類(lèi)小分子化合物能夠通過(guò)氫鍵及疏水鍵等作用方式與SMO受體蛋白相互作用。本文利用鄰苯二胺、2-氯-5-硝基苯甲酸、鄰氯苯乙酮等原料合成出化合物B1-B11,所有化合物均經(jīng)過(guò)NMR、MS表征,結(jié)構(gòu)正確。在合成過(guò)程中,對(duì)多個(gè)重要中間體的合成進(jìn)行了條件優(yōu)化,得到了較好的收率。本文采用人胃癌細(xì)胞(SGC-7901)、人胰腺癌細(xì)胞(ASPC-1)、人肝癌(HepG2)及人乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞株,采用MTT法對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行細(xì)胞水平體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性評(píng)價(jià)；采用小鼠胚胎成纖維細(xì)胞株(C3H10T1/2),用p-NPP法評(píng)價(jià)目標(biāo)化合物對(duì)Hh信號(hào)通路的體外抑制活性。結(jié)果表明：在體外抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性評(píng)價(jià)中,目標(biāo)化合物表現(xiàn)出較弱的細(xì)胞毒作用；化合物B1、B2、B5、B6、A5、A6等含苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)Hh信號(hào)通路有較強(qiáng)的抑制活性,其中化合物B2的IC50值達(dá)到了0.2 nM,活性較對(duì)照品GDC-0449(IC50=27.2 nM)顯著增強(qiáng)。運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)加入法與高效液相色譜相結(jié)合的方法對(duì)目標(biāo)化合物及對(duì)照品的溶解性進(jìn)行了考察,結(jié)果表明,苯并咪唑類(lèi)化合物的溶解性較低(B1,0.03 μg/mL),但通過(guò)對(duì)其咪唑環(huán)N原子甲基化,可使溶解度顯著增加(B2,2.12 μg/mL).
【關(guān)鍵詞】：二芳基酰胺類(lèi)化合物 Hedgehog信號(hào)通路 SMO受體蛋白 活性評(píng)價(jià) 溶解性檢測(cè)
【學(xué)位授予單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 引言9-10
• 1 文獻(xiàn)綜述10-23
• 1.1 Hedgehog(Hh)信號(hào)通路10-16
• 1.1.1 Hh信號(hào)通路概況10
• 1.1.2 Hh信號(hào)通路的構(gòu)成與信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制10-13
• 1.1.3 Hh信號(hào)通路的非經(jīng)典傳導(dǎo)方式及與腫瘤的關(guān)系13-16
• 1.2 Hedgehog(Hh)信號(hào)通路的抑制劑16-21
• 1.2.1 SMO蛋白抑制劑16-19
• 1.2.2 Hh蛋白抑制劑19
• 1.2.3 Gli轉(zhuǎn)錄因子抑制劑19-20
• 1.2.4 醇脫氫酶抑制劑20-21
• 1.3 選題意義及論文研究?jī)?nèi)容21-23
• 1.3.1 選題意義21-22
• 1.3.2 論文研究?jī)?nèi)容22-23
• 2 實(shí)驗(yàn)部分23-49
• 2.1 目標(biāo)化合物的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)23-25
• 2.1.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)概述23
• 2.1.2 目標(biāo)化合物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)23-25
• 2.2 材料與儀器25-28
• 2.2.1 原料與試劑25-27
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備27-28
• 2.3 目標(biāo)化合物的合成28-43
• 2.3.1 2-氯-4-甲砜基苯甲酸(M)的合成28-29
• 2.3.2 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B1)的合成29-31
• 2.3.3 N-[3-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B2)的合成31-32
• 2.3.4 N-[3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B3)的合成32-33
• 2.3.5 N-[3-(4,7-二甲氧基-1-甲基苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B4)的合成33-34
• 2.3.6 N-[3-(6-甲氧乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-4-甲砜基-2-氯-苯甲酰胺(B5)的合成34-36
• 2.3.7 N-[3-(6-二甲氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-4-甲砜基-2-氯-苯甲酰胺(B6)的合成36-38
• 2.3.8 N-[3-(4,5-二氫-1H-咪唑)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B7)的合成38-39
• 2.3.9 N-[3-(1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B8)的合成39-40
• 2.3.10 N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B9)的合成40-41
• 2.3.11 N-[3-(2-氧代-2,3-二氫噻唑-4-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B10)的合成41-42
• 2.3.12 N-[3-(2-溴噻唑-4-基)-4-氯苯基]-4-甲砜基-2-氯苯甲酰胺(B11)的合成42-43
• 2.4 目標(biāo)化合物的活性評(píng)價(jià)43-47
• 2.4.1 目標(biāo)化合物的活性評(píng)價(jià)概述43-45
• 2.4.2 目標(biāo)化合物對(duì)Hh信號(hào)通路抑制活性評(píng)價(jià)45-46
• 2.4.3 目標(biāo)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性評(píng)價(jià)46-47
• 2.5 目標(biāo)化合物的溶解度及純度分析47-49
• 2.5.1 溶解度檢測(cè)概述47
• 2.5.2 溶解度檢測(cè)實(shí)驗(yàn)步驟47-48
• 2.5.3 純度分析48-49
• 3 結(jié)果與討論49-60
• 3.1 化合物的合成條件考察49-55
• 3.1.1 2-氯-4-甲砜基苯甲酸(M)的合成條件考察49
• 3.1.2 2-(5-硝基-2-氯苯基)-1-甲基苯并咪唑(B2-1)的合成條件考察49-50
• 3.1.3 1,4-二甲氧基-2,3-二硝基苯(B3-2)的合成條件考察50-52
• 3.1.4 2-乙酰氨基-5-甲氧乙氧基硝基苯(B5-6)的合成條件考察52
• 3.1.5 [2-(5-硝基-2-氯苯基)]-1H-咪唑(B8-1)的合成條件考察52-53
• 3.1.6 2-氯-5-硝基苯乙酮(B10-2)的合成條件考察53-54
• 3.1.7 二芳基酰胺類(lèi)化合物終產(chǎn)物的合成條件考察54-55
• 3.2 活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論55-59
• 3.2.1 目標(biāo)化合物對(duì)Hh信號(hào)通路抑制活性評(píng)價(jià)條件考察55-56
• 3.2.2 目標(biāo)化合物對(duì)Hh信號(hào)通路抑制活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論56-58
• 3.2.3 目標(biāo)化合物對(duì)四種癌細(xì)胞增殖抑制活性評(píng)價(jià)結(jié)果與討論58-59
• 3.3 目標(biāo)化合物溶解度及純度檢測(cè)結(jié)果與討論59-60
• 結(jié)論60-61
• 參考文獻(xiàn)61-68
• 附錄A 部分化合物圖譜68-81
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況81-82
• 致謝82-83

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