本文關(guān)鍵詞：透明質(zhì)酸兩親性聚合物的合成及在抗腫瘤藥物傳遞中的應(yīng)用研究

  更多相關(guān)文章： 透明質(zhì)酸 聚合物膠束 脂質(zhì)體 阿霉素 抗腫瘤活性

【摘要】：透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid,HA)是一種廣泛存在于體內(nèi)的陰離子糖胺多糖,具有良好的生物相容性和可降解性,它可以與腫瘤細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合,增加藥物蓄積,發(fā)揮抗腫瘤作用,因此廣泛應(yīng)用于腫瘤靶向給藥系統(tǒng)的研究。本論文以HA作為親水主鏈,十八烷胺(Octadecylamine,OA)作為疏水嵌段,合成了具有腫瘤靶向性的透明質(zhì)酸-十八烷基(Hyaluronic acid-Octodecane,HOA)兩親性聚合物,并考察其在腫瘤靶向給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。首先,選擇阿霉素(Doxorubicin,DOX)作為模型藥物,制備了包載DOX的聚合物膠束給藥系統(tǒng),并對(duì)載藥聚合物膠束的制劑學(xué)特性和細(xì)胞毒性進(jìn)行了研究。其次,針對(duì)目前使用的阿霉素脂質(zhì)體具有腫瘤靶向性不足等缺點(diǎn),采用HOA在脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾,以提高了脂質(zhì)體靶向性,增強(qiáng)DOX的抗腫瘤效果。通過酰胺化反應(yīng)合成HOA兩親性聚合物,并采用1H-NMR對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。采用超聲法制備了載DOX的HOA聚合物膠束(DOX/HOA),并對(duì)載藥膠束的制劑學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了考察。結(jié)果顯示,DOX/HOA載藥膠束的平均粒徑為(176.1±2.16)nm,包封率和載藥量分別為(95.8±0.68)%和(15.9±1.12)%,具有良好的載藥能力。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,DOX/HOA載藥膠束在72 h內(nèi)累計(jì)藥物釋放率約為40%,具有較好的緩釋作用。選擇CD44受體高度表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞MCF-7作為細(xì)胞模型,MTT法測(cè)定聚合物膠束的細(xì)胞毒性。與游離DOX相比,載藥后DOX/HOA膠束的細(xì)胞毒性明顯增強(qiáng),具有更好地殺死腫瘤細(xì)胞的作用。通過單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)磷脂濃度、磷脂膽固醇比、超聲功率和超聲時(shí)間等進(jìn)行篩選,確定脂質(zhì)體(LP)的最佳制備工藝和處方。在普通脂質(zhì)體(DOX/LP)的基礎(chǔ)上,通過薄膜分散法,制備了HOA修飾的靶向脂質(zhì)體(DOX/LP/HOA),并考察了制劑學(xué)性質(zhì)。DOX/LP/HOA的平均粒徑為(50.17±0.60)nm,分布均勻,具有規(guī)則的類球形結(jié)構(gòu),電位為(-7.61±0.43)mV,包封率為(98.85±0.40)%。動(dòng)態(tài)透析法考察了靶向脂質(zhì)體的體外釋放行為,結(jié)果表明DOX/LP/HOA緩釋效果較好。以MCF-7腫瘤細(xì)胞和COS7正常細(xì)胞作為模型,評(píng)價(jià)HOA/DOX/LP的體外抗腫瘤活性。通過對(duì)MCF-7細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)篩選了脂質(zhì)體表面HOA配體的濃度,結(jié)果表明HOA濃度為600μg/m L時(shí),靶向脂質(zhì)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性最大,因此選擇600μg/mL作為DOX/LP/HOA的靶向配體最適濃度。體外細(xì)胞毒性結(jié)果表明,與DOX/LP相比,經(jīng)HA修飾的DOX/LP/HOA對(duì)MCF-7細(xì)胞的毒性更大,而HA修飾前后兩種脂質(zhì)體對(duì)正常細(xì)胞COS7的毒性相近。此外,分別采用流式細(xì)胞儀和熒光顯微鏡考察了靶向脂質(zhì)體的細(xì)胞攝取。結(jié)果顯示正常細(xì)胞中DOX/LP和DOX/LP/HOA的攝取量相近,沒有明顯的選擇性,而腫瘤細(xì)胞中DOX/LP/HOA的攝取量明顯高于DOX/LP。這表明經(jīng)HA修飾后的DOX/LP/HOA可以通過CD44受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞,具有較好的腫瘤靶向性,提高細(xì)胞對(duì)藥物的攝取能力,增強(qiáng)抗腫瘤作用。
【關(guān)鍵詞】：透明質(zhì)酸 聚合物膠束 脂質(zhì)體 阿霉素 抗腫瘤活性
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-8
• 第一章 緒論8-17
• 1.1 阿霉素概述8-9
• 1.2 藥物傳遞系統(tǒng)9-12
• 1.2.1 無機(jī)材料型藥物傳遞系統(tǒng)9-10
• 1.2.2 合成高分子材料型藥物傳遞系統(tǒng)10-11
• 1.2.3 天然高分子材料型藥物傳遞系統(tǒng)11-12
• 1.3 透明質(zhì)酸給藥系統(tǒng)12-14
• 1.3.1 多糖與透明質(zhì)酸13
• 1.3.2 透明質(zhì)酸的靶向性應(yīng)用13-14
• 1.4 脂質(zhì)體14-16
• 1.4.1 脂質(zhì)體概述14
• 1.4.2 脂質(zhì)體的應(yīng)用14-16
• 1.5 本文研究內(nèi)容及意義16-17
• 第二章 透明質(zhì)酸聚合物膠束的制備及表征17-25
• 2.1 引言17
• 2.2 材料與儀器17-18
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料17
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器17-18
• 2.3 實(shí)驗(yàn)方法18-20
• 2.3.1 HOA兩親性聚合物的合成18
• 2.3.2 阿霉素堿基的制備18
• 2.3.3 聚合物膠束的制備18
• 2.3.4 粒徑及zeta電位測(cè)定18-19
• 2.3.5 載藥量和包封率的測(cè)定19
• 2.3.6 體外藥物釋放19-20
• 2.3.7 體外細(xì)胞毒性20
• 2.4 結(jié)果與討論20-24
• 2.4.1 HOA聚合物的合成20
• 2.4.2 粒徑及zeta電位20-21
• 2.4.3 載藥量測(cè)定21-22
• 2.4.4 體外藥物釋放22-24
• 2.5 本章小結(jié)24-25
• 第三章 阿霉素靶向脂質(zhì)體的制備25-38
• 3.1 引言25
• 3.2 材料與儀器25-26
• 3.2.1 實(shí)驗(yàn)材料25-26
• 3.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器26
• 3.3 實(shí)驗(yàn)方法26-29
• 3.3.1 脂質(zhì)體處方及工藝篩選26-27
• 3.3.2 阿霉素脂質(zhì)體的制備27
• 3.3.3 阿霉素靶向脂質(zhì)體的制備27-28
• 3.3.4 粒徑和電位測(cè)定28
• 3.3.5 脂質(zhì)體形貌觀察28
• 3.3.6 包封率測(cè)定28-29
• 3.3.7 體外釋放29
• 3.3.8 脂質(zhì)體穩(wěn)定性考察29
• 3.4 結(jié)果與討論29-37
• 3.4.1 脂質(zhì)體處方及工藝篩選29-32
• 3.4.2 阿霉素脂質(zhì)體的制備32
• 3.4.3 阿霉素靶向脂質(zhì)體的制備32-33
• 3.4.4 粒徑及zeta電位33-34
• 3.4.5 TEM形態(tài)觀察34
• 3.4.6 包封率測(cè)定34-36
• 3.4.7 體外釋放實(shí)驗(yàn)36
• 3.4.8 穩(wěn)定性考察36-37
• 3.5 本章小結(jié)37-38
• 第四章 靶向脂質(zhì)體的體外抗腫瘤評(píng)價(jià)38-46
• 4.1 引言38
• 4.2 材料與儀器38-39
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料38
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器38-39
• 4.2.3 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞39
• 4.3 實(shí)驗(yàn)方法39-41
• 4.3.1 常用試劑配制39
• 4.3.2 細(xì)胞培養(yǎng)39-40
• 4.3.3 最佳密度篩選40
• 4.3.4 細(xì)胞毒性40-41
• 4.3.5 細(xì)胞攝取41
• 4.4 結(jié)果與討論41-45
• 4.4.1 最佳密度篩選41-42
• 4.4.2 細(xì)胞毒性考察42-43
• 4.4.3 流式細(xì)胞儀考察43-44
• 4.4.4 熒光顯微鏡定性觀察44-45
• 4.5 本章小結(jié)45-46
• 主要結(jié)論與展望46-48
• 主要結(jié)論46-47
• 展望47-48
• 致謝48-49
• 參考文獻(xiàn)49-53
• 附錄: 作者在攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文53

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4 陳芳;李娟;;聚合物膠束載藥制備方法研究進(jìn)展[J];亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥;2014年08期

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6 左靖;楊明;李淼;杜麗娜;金義光;;吉西他濱脂質(zhì)衍生物聚合物膠束的制備及其理化性質(zhì)和抗腫瘤活性[J];中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志;2014年03期

7 徐暉,丁平田,王紹寧,鄧意輝,鄭俊民;聚合物膠束藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2004年10期

8 鄧字宇;劉先昊;張蒙夏;唐圣松;;聚合物膠束在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用及研究進(jìn)展[J];微量元素與健康研究;2012年02期

9 潘丹;趙燕軍;王征;;星形聚合物膠束作為藥物載體的研究進(jìn)展[J];國際藥學(xué)研究雜志;2012年04期

10 張庭;周建平;姚靜;;阿霉素聚合物膠束的制備及其體外特性評(píng)價(jià)[J];中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào);2013年05期

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1 范孝寅;;新型藥物載體聚合物膠束在我國研究的現(xiàn)狀[A];2009年中國藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國藥師周論文集[C];2009年

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3 張建祥;顏美秋;邱利焱;金一;朱康杰;;基于兩親聚膦腈的聚合物膠束的合成及其初步體外評(píng)價(jià)[A];“以嶺醫(yī)藥杯”第八屆全國青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會(huì)論文集[C];2006年

4 范孝寅;;新型藥物載體聚合物膠束在我國研究的現(xiàn)狀[A];2010年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

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6 王永中;李雅娟;張志文;沙先誼;方曉玲;;星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法優(yōu)化紫杉醇聚合物膠束制劑[A];中醫(yī)藥理論與應(yīng)用研究——安徽中醫(yī)藥繼承與創(chuàng)新博士科技論壇論文集[C];2008年

7 楊婷媛;張強(qiáng);;以整合素為靶向的新型聚合物膠束聯(lián)合給藥系統(tǒng)的研究[A];2009年中國藥學(xué)大會(huì)暨第九屆中國藥師周論文集[C];2009年

8 敖麗嬌;黃亮;粟武;;肝素-葉酸復(fù)合膠束用于MRI及雙靶向藥物運(yùn)輸[A];中國化學(xué)會(huì)第29屆學(xué)術(shù)年會(huì)摘要集——第33分會(huì)：納米材料合成與組裝[C];2014年

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5 馬穎穎;溫度和pH敏感性可降解高分子膠束載藥體系的研究[D];武漢大學(xué);2013年

6 穆朝峰;多烯紫杉醇聚合物膠束克服腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的研究[D];沈陽藥科大學(xué);2010年

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8 張燕;多功能性納米載藥系統(tǒng)的研究[D];南開大學(xué);2014年

9 王永中;紫杉醇嵌段共聚物膠束給藥系統(tǒng)克服腫瘤多藥耐藥性的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

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2 聶淑瑜;自組裝聚合物膠束藥物遞送系統(tǒng)的耗散粒子動(dòng)力學(xué)模擬[D];華南理工大學(xué);2015年

3 黃淑玲;β-環(huán)糊精兩親性聚合物膠束的制備及活體成像考察[D];廣東藥學(xué)院;2015年

4 常煥;香豆素基光敏感聚合物研究[D];陜西師范大學(xué);2015年

5 王葉;游離17AAG與17AAG聚合物膠束對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞放射增敏機(jī)制的研究[D];蘇州大學(xué);2015年

6 張峗;四乙酰化芍藥苷聚合物膠束抗腦卒中的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

7 郭文平;基于主客體型的Fc-PAA-β-CD和Ad-PAA-β-CD聚合物凝膠材料的制備及其性質(zhì)的研究[D];陜西師范大學(xué);2015年

8 汪舒婷;D-甘露糖修飾聚合物膠束的靶向藥物輸送研究[D];江南大學(xué);2015年

9 李瑩;D構(gòu)型SP5多肽修飾的聚合物膠束抗腫瘤給藥系統(tǒng)的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

10 董冬旗;pH敏感的負(fù)載紫杉醇多聚唾液酸聚合物膠束的制備及應(yīng)用[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2015年

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