本文關(guān)鍵詞：安普那韋和達(dá)蘆那韋中間體的合成工藝研究

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【摘要】：艾滋病是由免疫缺陷病毒(HIV)引起的傳染性疾病。常用的治療藥物有核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑等三類(lèi)。安普那韋(Ampernavir)是第5代抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑,由英國(guó)Glaxo-smith公司開(kāi)發(fā)。達(dá)蘆那韋是美國(guó)強(qiáng)生公司的子公司Tibotec Therapeutics公司研制的蛋白酶抑制劑。(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-1-異丁基氨基-4-苯基丁烷是安普那韋和達(dá)蘆那韋合成的重要中間體。通常的對(duì)(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-1-異丁基氨基-4-苯基丁烷合成方法,大都存在明顯的缺點(diǎn),步驟長(zhǎng)、反應(yīng)條件苛刻、收率不高、所用原料易爆等不適合工業(yè)放大。為了克服傳統(tǒng)工藝的缺點(diǎn),本論文在參考文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,對(duì)它的合成路線和相應(yīng)的工藝條件進(jìn)行了研究,并最終選擇設(shè)計(jì)出適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線。以L-苯丙氨酸為起始原料,經(jīng)氨基保護(hù),酯化,生成Boc-L-苯丙氨酸苯酯。由Boc-L-苯丙氨酸苯酯到(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-1-異丁基氨基-4-苯基丁烷的合成,本論文研究了兩工藝。工藝路線一,經(jīng)葉立德反應(yīng),再經(jīng)還原、環(huán)合、縮合制備目標(biāo)化合物總收率為41%。工藝路線二:由Boc-L-苯丙氨酸苯酯先制備硝基酮,再經(jīng)還原,還原氨化到目標(biāo)化合物總收率為38%。工藝路線一步驟更加簡(jiǎn)便,工藝路線二又提供了一種合成環(huán)氧化氨基丁烷的方法,環(huán)氧化氨基丁烷是抗艾滋病藥物那韋系列的關(guān)鍵中間體。新設(shè)計(jì)路線所得的化合物,通過(guò)了HPLC、MS、1H-NMR、13C-NMR分析鑒定�？傊疚耐瓿赡繕�(biāo)化合物的路線設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)研究。
【關(guān)鍵詞】：安普那韋 達(dá)蘆那韋 重要中間體 合成
【學(xué)位授予單位】：重慶理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-10
• 第一章 緒論10-22
• 1.1 艾滋病的概述10-11
• 1.2 HIV蛋白酶抑制劑11-13
• 1.3 安普那韋和達(dá)蘆那韋中間體13-19
• 1.3.1 安普那韋和達(dá)蘆那韋簡(jiǎn)介13-14
• 1.3.2 異丁基氨基醇概述14-15
• 1.3.3 異丁基氨基醇的合成綜述15-19
• 1.4 異丁基氨基醇合成工藝路線的選擇與設(shè)計(jì)19-21
• 1.5 本課題的研究?jī)?nèi)容21-22
• 第二章 Boc-L-苯丙氨酸苯酯制備22-28
• 2.1 實(shí)驗(yàn)部分22-23
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及原料22
• 2.1.2 合成路線22
• 2.1.3 實(shí)驗(yàn)方法22-23
• 2.2 結(jié)果與討論23-27
• 2.2.1 Boc-L-苯丙氨酸的結(jié)果與討論23-25
• 2.2.2 Boc-L-苯丙氨酸苯酯的結(jié)果與討論25-27
• 2.2.3 結(jié)構(gòu)鑒定27
• 2.2.3.1 Boc-L-苯丙氨酸的結(jié)構(gòu)鑒定27
• 2.2.3.1 Boc-L-苯丙氨酸苯酯的結(jié)構(gòu)鑒定27
• 2.3 小結(jié)27-28
• 第三章 硫葉立德法制備異丁基氨基醇28-40
• 3.1 實(shí)驗(yàn)部分28-30
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及原料28
• 3.1.2 合成路線28-29
• 3.1.3 實(shí)驗(yàn)方法29-30
• 3.2 結(jié)果與討論30-39
• 3.2.1 氯醇的結(jié)果與討論30-33
• 3.2.2 結(jié)構(gòu)鑒定33-39
• 3.2.2.1 異丁基氨基醇的結(jié)構(gòu)鑒定33-38
• 3.2.2.2 氯酮的結(jié)構(gòu)鑒定38-39
• 3.2.2.3 氯醇的結(jié)構(gòu)鑒定39
• 3.2.2.4 環(huán)氧物的結(jié)構(gòu)鑒定39
• 3.3 小結(jié)39-40
• 第四章 硝基酮法制備異丁基氨基醇40-49
• 4.1 實(shí)驗(yàn)部分40-41
• 4.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑及原料40
• 4.1.2 合成路線40-41
• 4.1.3 實(shí)驗(yàn)方法41
• 4.2 結(jié)果與討論41-48
• 4.2.1 硝基酮的結(jié)果與討論41-43
• 4.2.2 異丁基氨基醇的結(jié)果與討論43-48
• 4.2.3 結(jié)構(gòu)鑒定48
• 4.2.3.1 硝基酮的結(jié)構(gòu)鑒定48
• 4.2.3.2 硝基醇的結(jié)構(gòu)鑒定48
• 4.3 小結(jié)48-49
• 第五章 總結(jié)49-50
• 致謝50-51
• 參考文獻(xiàn)51-54
• 附錄 154-70
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷、在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及取得的研究成果70

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 王彩娟;林材;;抗艾滋病藥 達(dá)蘆那韋(darunavir)[J];世界臨床藥物;2008年03期

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本文編號(hào)：888410