本文關鍵詞：他達拉非的合成工藝及有關物質(zhì)研究

  更多相關文章： 勃起功能障礙 PDE5抑制劑 他達拉非 合成工藝 有關物質(zhì)

【摘要】：勃起功能障礙(Erectile Dysfunction,簡稱ED)是中老年男性中一種最常見的性功能障礙,是發(fā)病率較高并且影響成年男性生活質(zhì)量的疾病之一。根據(jù)調(diào)查研究顯示,38~70歲男子中有超過50%患有不同程度的勃起功能障礙。自上個世紀90年代以來,出現(xiàn)了以西地那非為代表的PDE5抑制劑,具有顯著的抗ED效果,所以越來越多的研究者開始研究PDE5抑制劑。目前治療ED的藥物主要可分為作用于中樞的藥物和作用于外周的藥物,其中作用于外周的PDE5抑制劑上市藥物主要有西地那非、伐地那非和他達拉非。他達拉非(Tadalafil),是ICOS和禮來公司共同研發(fā)的PDE5抑制劑。他達拉非于2003年8月在美國批準上市,其適應癥主要為勃起功能障礙;2009年5月批準了此藥的第二個適應癥:肺動脈高壓;2011年10月又批準該藥用于治療繼發(fā)性良性前列腺增生。我國于2005年5月批準其在國內(nèi)上市。調(diào)查顯示2013年他達拉非全球銷售額達到21.6億美元,是典型的重磅炸彈級藥物,該產(chǎn)品化合物專利于2015年到期,ED適應癥專利2020年到期,但是工藝專利要到2023年才到期,所以研究突破專利的新工藝對于他達拉非仿制藥盡快在中國上市具有重要的價值。另一方面,EP7.5報道了他達拉非的9個有關物質(zhì),其中有六個結(jié)構(gòu)復雜的有關物質(zhì)未見文獻報道,所以大大影響了他達拉非在仿制過程中的質(zhì)量研究。本文第一部分描述了抗ED藥物及他達拉非的背景情況,并綜述了文獻和專利已經(jīng)報道的他達拉非的合成路線。本文第二部分是關于他達拉非的合成工藝的研究,在已有文獻工作的基礎上,我們大大優(yōu)化了反應路線。特別是第一步Pictet-Spengler反應,通過使用乙腈做為溶劑,既提高了非對映選擇性和收率,又突破了專利的限制;最終產(chǎn)物的結(jié)晶精制,通過對各種溶劑的篩選,確定乙酸乙酯和水的混合溶劑可使API純度達99.95%以上。本文第三部分是關于EP7.5中報道的九個有關物質(zhì)的合成研究,經(jīng)過多種路線的嘗試,我們完成了其中7個化合物的合成,另外兩個仍在研究當中。
【關鍵詞】：勃起功能障礙 PDE5抑制劑 他達拉非 合成工藝 有關物質(zhì)
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Absract6-10
• 第一部分 前言10-21
• 1 關于ED和他達拉非10-14
• 1.1 ED的概述與治療10
• 1.2 ED的藥物治療10-12
• 1.3 他達拉非的概述12
• 1.4 他達拉非的作用機制12-14
• 1.5 他達拉非市場銷售情況調(diào)研14
• 2 他達拉非合成路線的綜述14-21
• 2.1 路線一(Scheme 3)15-16
• 2.2 路線二(Scheme 4)16-17
• 2.3 路線三(Scheme 5)17-18
• 2.4 路線四(Scheme 6)18-19
• 2.5 路線五(Scheme 7)19
• 2.6 路線六(Scheme 8)19-20
• 2.7 路線七(Scheme 9)20-21
• 第二部分 他達拉非的合成工藝研究21-39
• 1 他達拉非合成工藝路線的確立21-32
• 1.1 中間體T1的合成工藝優(yōu)化22-25
• 1.2 中間體T2的合成工藝優(yōu)化25-29
• 1.3 Tadalafil粗品的合成工藝優(yōu)化29-31
• 1.4 他達拉非的精制31-32
• 2 實驗部分32-36
• 2.1 儀器與試劑32-33
• 2.2 實驗方法33-36
• 3 化合物的表征36-37
• 4 參考文獻37-39
• 第三部分 他達拉非有關物質(zhì)的研究39-78
• 1 有關物質(zhì)及他達拉非的有關物質(zhì)39-40
• 1.1 有關物質(zhì)及其研究的重要性39
• 1.2 他達拉非的有關物質(zhì)39-40
• 2 他達拉非的有關物質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析及有關路線設計40-52
• 2.1 有關物質(zhì)A、B、C的結(jié)構(gòu)分析與合成討論40-42
• 2.2 有關物質(zhì)E、G、H的結(jié)構(gòu)分析與合成討論42-44
• 2.3 有關物質(zhì)I的結(jié)構(gòu)分析與合成討論44
• 2.4 有關物質(zhì)D的結(jié)構(gòu)分析與合成討論44-46
• 2.5 有關物質(zhì)F的結(jié)構(gòu)分析與合成討論46-52
• 3 實驗部分52-64
• 3.1 儀器與試劑52-53
• 3.2 實驗方法53-64
• 4 化合物的表征64-76
• 5 參考文獻76-78
• 全文總結(jié)78-79
• 攻讀學位期間發(fā)表的論文79-80
• 圖譜80-112
• 致謝112-113

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 程廣;;他達拉非對心血管的影響[J];中華男科學雜志;2007年04期

2 聶明;;來自女性角度的觀察:患者伴侶對他達拉非的認識[J];中華男科學雜志;2007年12期

3 單玉喜;;他達拉非在西歐男性勃起功能障礙患者中的療效和安全性[J];中華男科學雜志;2008年11期

4 高冰;;長期服用他達拉非與男性勃起功能障礙患者血管內(nèi)皮功能改善相關性的先導研究[J];中華男科學雜志;2008年03期

5 俞建軍;;基線時稱無成功性交的男性勃起功能障礙患者對他達拉非治療反應的研究[J];中華男科學雜志;2009年03期

6 ;他達拉非有獎征文通知[J];中華男科學雜志;2009年12期

7 潘景東;;按需服用他達拉非治療東南亞男性勃起功能障礙患者的療效和安全性[J];中華男科學雜志;2009年12期

8 ;他達拉非有獎征文通知[J];中華男科學雜志;2010年01期

9 ;他達拉非有獎征文通知[J];中華男科學雜志;2010年02期

10 Althof SE;Rubio-Aurioles E;Kingsberg S;白文俊;;每日一次他達拉非對男性勃起功能障礙的作用及伴侶評估報告[J];中華男科學雜志;2010年08期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 方家杰;朱選文;;他達拉非治療男性勃起功能障礙服藥方式的新選擇(附160例報告)[A];2012浙江省醫(yī)學會男科學、泌尿外科學術年會論文匯編[C];2012年

2 趙連明;姜輝;洪鍇;唐文豪;馬潞林;白泉;喬杰;張菊;高凌;;長期小劑量他達拉非治療手淫取精困難患者[A];中華醫(yī)學會第六次全國生殖醫(yī)學學術會議�？痆C];2012年

3 唐文豪;姜輝;馬潞林;洪鍇;趙連明;劉德風;毛加明;楊譯;張菊;高凌;喬杰;;他達拉非聯(lián)合行為療法應用于男性手淫取精失敗患者的臨床研究[A];中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會人類精子庫管理學組第三屆年會全國男性生殖醫(yī)學和精子庫管理新進展第四次研討會論文匯編[C];2012年

4 金保方;張華俊;葉佳;劉建國;薛宇陽;張新東;周玉春;;小劑量他達拉非聯(lián)合十一酸睪酮治療功能性不射精[A];第七次全國中西醫(yī)結(jié)合男科學術會議及全國中西醫(yī)結(jié)合男科提高班論文匯編及講義[C];2011年

5 李慧義;吳小英;李曉東;;檢查維參鋅膠囊中非法摻入他達拉非的方法研究[A];第十五次全國色譜學術報告會文集（下冊）[C];2005年

6 金保方;張華俊;葉佳;劉建國;薛宇陽;張新東;周玉春;;小劑量他達拉非聯(lián)合十一酸睪酮治療功能性不射精[A];2011·中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會論文集[C];2011年

7 金保方;張華俊;葉佳;劉建國;薛宇陽;張新東;周玉春;;小劑量他達拉非聯(lián)合十一酸睪酮治療功能性不射精[A];中華中醫(yī)藥學會第十一屆男科學術大會論文集[C];2011年

8 金保方;張華俊;葉佳;劉建國;薛宇陽;張新東;周玉春;;小劑量他達拉非聯(lián)合十一酸睪酮治療功能性不射精[A];中華中醫(yī)藥學會第十屆男科學術大會論文集[C];2010年

9 金保方;;小劑量他達拉非聯(lián)合十一酸睪酮治療功能性不射精[A];第七次全國中西醫(yī)結(jié)合男科學術會議及全國中西醫(yī)結(jié)合男科提高班論文匯編及講義[C];2011年

10 楊陽;胡劍麟;馬逸;王鴻祥;陳哲;夏建國;王益鑫;黃翼然;陳斌;;口服他達拉非結(jié)合小劑量血管活性藥物陰莖海綿體內(nèi)注射:一種陰莖血流彩色多普勒超聲檢測前誘導勃起的新方法[A];第七次全國中西醫(yī)結(jié)合男科學術會議及全國中西醫(yī)結(jié)合男科提高班論文匯編及講義[C];2011年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前9條

1 袁松范;他達拉非可治療前列腺肥大[N];中國醫(yī)藥報;2005年

2 錢峰;他達拉非處方權和分銷渠道有調(diào)整[N];健康報;2007年

3 李來;他達拉非治療ED療效獲研究肯定[N];中國醫(yī)藥報;2011年

4 江瀾;他達拉非5mg開啟ED治療新模式[N];中國醫(yī)藥報;2013年

5 駐京記者 賈巖;中年ED治療亟待規(guī)范[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2010年

6 本報記者 李穎;ED患者趨向年輕化[N];科技日報;2011年

7 本報特約撰稿 蔡德山;抗ED市場涌現(xiàn)奪寶奇兵[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2014年

8 臺灣高雄榮民醫(yī)院泌尿外科 簡邦平;磷酸二酯酶5抑制劑治療ED的新認識[N];中國醫(yī)藥報;2005年

9 本報見習記者 劉志月 本報實習生 曾雅青 本報通訊員 鄭君;“奇效藥品”竟是淀粉配禁藥[N];法制日報;2014年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 龔瑩;磷酸二酯酶5抑制劑通過抑制經(jīng)典Wnt信號減少骨量的作用及分子機制研究[D];浙江大學;2014年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 彭永超;金雀異黃酮、波生坦、他達拉非治療野百合堿誘導的大鼠肺動脈高壓療效的比較[D];南昌大學醫(yī)學院;2015年

2 李磊;他達拉非對前列腺等離子電切術后勃起功能障礙患者的療效研究[D];新疆醫(yī)科大學;2016年

3 錢彭飛;他達拉非的合成工藝及有關物質(zhì)研究[D];蘇州大學;2016年

4 李方印;他達拉非在勃起功能障礙患者診治中的應用（附80例報告）[D];浙江大學;2007年

5 黃存超;小劑量他達拉非降階梯治療心理性勃起功能障礙[D];廣西醫(yī)科大學;2013年

6 吳明蘭;PDE5抑制劑通過經(jīng)典Wnt信號降低骨量的研究[D];浙江大學;2014年

，

本文編號：879781