本文關(guān)鍵詞：基于作用機制研制的雷特格韋

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【摘要】：新藥創(chuàng)制是復(fù)雜的智力活動,涉及科學(xué)研究、技術(shù)創(chuàng)造、產(chǎn)品開發(fā)和醫(yī)療效果等多維科技活動。每個藥物都有自身的研發(fā)軌跡,而構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)是最重要的環(huán)節(jié),因為它涵蓋了藥效、藥代、安全性和生物藥劑學(xué)等性質(zhì)。本欄目以藥物化學(xué)視角,對有代表性的藥物的成功構(gòu)建,加以剖析和解讀。雷特格韋是針對治療艾滋病的整合酶抑制劑,為首創(chuàng)性藥物。由普篩得到的二酮酸苗頭化合物引申出干預(yù)催化中心的二價鎂離子的螯合機制。將苗頭物中的螯合基團,移植到類藥的骨架上,再作適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾,完成了苗頭向先導(dǎo)物的過渡(hit-to-lead)。后繼的優(yōu)化是在多維度空間中進行的,包括增強抑制整合酶活性,提高選擇性,促進過膜性,改善物化性質(zhì),降低脫靶作用(off-targeting)和血漿蛋白結(jié)合等。在由活性化合物向成藥的轉(zhuǎn)化中,數(shù)個里程碑式的化合物既可視做伴隨研發(fā)的候選物(back-up candidate),也為本品的成功提供了可貴的借鑒。
【作者單位】： 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所;
【關(guān)鍵詞】： 雷特格韋;整合酶抑制劑;二價鎂離子;螯合基團;新藥創(chuàng)制;物化性質(zhì);作用機制;血漿蛋白結(jié)合;催化中心;技術(shù)創(chuàng)造;
【分類號】：R978.7
【正文快照】： HIV病毒侵入宿主并復(fù)制增殖,有3個重要的酶參與:逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶。抑制其中任何一個酶都可以阻止病毒的繁殖,成為治療艾滋病的藥物。本文敘述作用于整合酶的首創(chuàng)性藥物雷特格韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)的構(gòu)建歷程。1 HIV病毒整合酶的作用機制HIV病毒進入宿主細胞后,首先在逆轉(zhuǎn)錄酶

【相似文獻】

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1 程紹輝;馬曉慧;;用分子對接技術(shù)預(yù)測HIV-1整合酶抑制劑藥物雷特格韋的耐藥機制[J];中國艾滋病性病;2013年10期

2 ;[J];;年期

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本文編號：879168