發(fā)布時間：2017-09-17 10:11

  本文關鍵詞：新型核殼結構金納米材料用于腫瘤的近紅外光熱治療研究

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【摘要】：光熱治療(Photothermal Therapy, PTT)是一種利用光熱轉化材料在近紅外(Near infrared,NIR)激光照射下產(chǎn)熱來殺傷腫瘤細胞的技術,該技術在腫瘤治療上展現(xiàn)了良好的應用前景。但是,由于熱量分布的不均勻導致部分區(qū)域的熱量不足以殺傷全部腫瘤細胞,僅僅通過光熱治療很難完全根治腫瘤。在NIR激光照射下,理想的光熱轉化材料應該具備高效的光熱轉化效率。在本研究中,我們制備了一種新型的核殼金納米材料,即以阿霉素為內核,金為外殼(阿霉素-金核殼納米粒,DOX-Au core-shell nanoparticles, DAuNS).這種新型的納米粒載藥方式,是在中空金納米粒(hollow gold nanoparticles, HAuNS)合成的基礎上進行了簡單的調整,主要包括穩(wěn)定劑由檸檬酸鈉換成PVPK12和在金納米粒形成過程中加入鹽酸阿霉素(doxorubicin hydrochloride, DOX-HCl),實現(xiàn)金納米粒的形成和藥物的裝載一步完成。所合成的納米粒尺寸可控、粒徑分布均勻,并且具備雙重的抗腫瘤功效——近紅外光介導下的熱療和化療功效。該新型核殼金納米粒,又稱阿霉素-金核殼納米粒(DOX-Au core-shell nanoparticles, DAuNS),其粒徑為58.6±1.6 nm,多分散系數(shù)PI為0.0412,電位為14.6±0.5 mV。和傳統(tǒng)的中空金納米�；蛘甙⒚顾谸中空金納米復合物(DOX@HAuNS)相比,在相同的金濃度和NIR光照條件下,DAuNS顯示顯著增強的表面等離子共振吸收(surface plasmon resonance absorption)特性,可以產(chǎn)生更多的熱量,從而發(fā)揮更強的光熱抗腫瘤功效。在相同的金濃度和NIR條件下,體外光熱轉化實驗中,DAuNS和HAuNS分別可以達到70和55℃；體內光熱轉化實驗中,分別可以達到60和50℃。再者,由于阿霉素的裝載,DAuNS呈現(xiàn)更加穩(wěn)定的光熱偶聯(lián)特性(photothermal coupling property).體外穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)顯示,在多次NIR激光照射后,DAuNS在NIR區(qū)域(-800 nm)的光譜特性沒有發(fā)生明顯的變化,透射電子顯微鏡結果證實其形態(tài)保持完整。此外,在NIR光介導下產(chǎn)生的熱量將觸發(fā)阿霉素快速且持續(xù)地釋放出來而發(fā)揮化學治療的功效,并且釋放含量與環(huán)境的pH條件相關。在體外釋放實驗研究中,NIR光介導下,在腫瘤微環(huán)境(pH=5.5)能實現(xiàn)阿霉素最大限度的釋放,9h內阿霉素的累積釋放含量超過90%；而在沒有NIR光照射下的正常環(huán)境(pH=7.4),阿霉素的釋放百分含量不足35%。光熱治療聯(lián)合化學藥物治療,有助于更加徹底地殺滅腫瘤細胞。抗腫瘤藥效學研究結果也表明,在NIR激光介導下,DAuNS顯示出最為優(yōu)良的抗腫瘤功效,這主要歸因于它增強的光熱作用和熱療聯(lián)合化療的雙重抗腫瘤功效。本研究的新型納米材料DAuNS,結合NIR激光可以實現(xiàn)聯(lián)合的增強抗腫瘤功效,這將對抗腫瘤研究具有重要的參考價值。
【關鍵詞】：中空金納米顆粒 阿霉素 等離子共振吸收 光熱治療 化學治療
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 致謝4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-14
• 引言14-18
• 第一章 阿霉素-金核殼納米粒的制備及理化性質研究18-40
• 1.1 試劑與儀器18-19
• 1.1.1 試劑18
• 1.1.2 儀器18-19
• 1.2 實驗方法19-25
• 1.2.1 中空金納米粒(HAuNS)的合成(以檸檬酸鈉作為穩(wěn)定劑)19-20
• 1.2.2 中空金納米粒(HAuNS)的合成(以聚維酮作為穩(wěn)定劑)20
• 1.2.3 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的合成20-21
• 1.2.4 阿霉素@中空金納米復合物(DOX@HAuNS)的合成21
• 1.2.5 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的粒徑與表面電位測定21
• 1.2.6 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)透射電子顯微鏡觀察21-22
• 1.2.7 中空金納米粒(HAuNS),阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和阿霉素@中空金納米復合物(DOX@HAuNS)的紫外光譜掃描22
• 1.2.8 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)中DOX的提取和包封率的計算22
• 1.2.9 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的元素含量分析22-23
• 1.2.10 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的穩(wěn)定性比較23
• 1.2.11 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的光熱轉化能力23
• 1.2.12 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)在近紅外光照射下的體外釋放研究23-24
• 1.2.13 活體成像儀考察阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)在近紅外光照射下的體外釋放24
• 1.2.14 同穩(wěn)定劑對HAuNS光熱作用的影響24
• 1.2.15 DOX的熱穩(wěn)定性研究24-25
• 1.3 結果與討論25-37
• 1.3.1 不同穩(wěn)定劑對HAuNS的影響25-27
• 1.3.2 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的粒徑與表面電位27-28
• 1.3.3 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的透射電子顯微鏡(TEM)28-29
• 1.3.4 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的紫外光譜掃描29-30
• 1.3.5 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的提取30-31
• 1.3.6 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的包封率的計算31
• 1.3.7 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的元素含量分析31-32
• 1.3.8 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的穩(wěn)定性比較32-34
• 1.3.9 光熱轉化能力的比較34-35
• 1.3.10 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)在近紅外光照射下的體外釋放研究35-36
• 1.3.11 活體成像儀考察阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)在近紅外光照射下的體外釋放36-37
• 1.3.12 DOX的熱穩(wěn)定性研究37
• 1.4 小結37-40
• 第二章 阿霉素-金核殼納米粒的細胞水平藥效學和光熱作用機制研究40-60
• 2.1 試劑與儀器40-41
• 2.1.1 試劑40
• 2.1.2 儀器40-41
• 2.2 實驗方法41-46
• 2.2.1 細胞培養(yǎng)41
• 2.2.2 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的化學療效評價41-42
• 2.2.3 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的體外光熱作用結合化學作用的雙重療效評價42
• 2.2.4 FITC對阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的標記42
• 2.2.5 激光共聚焦顯微鏡觀察SKOV3細胞對阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的攝取42-43
• 2.2.6 透射電子顯微鏡觀察SKOV3細胞對阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的攝取43
• 2.2.7 SKOV3細胞對DAuNS和HAuNS攝取的定量比較43
• 2.2.8 近紅外光功率強度對阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)光熱作用的影響43-44
• 2.2.9 近紅外光介導下阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)濃度對光熱作用的影響44
• 2.2.10 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的光熱作用比較44
• 2.2.11 TUNEL法測定光熱作用與凋亡的關系44-45
• 2.2.12 Western blot法比較阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的熱療作用對凋亡蛋白p53水平的影響45
• 2.2.13 流式法定量比較測定阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的熱療作用引起的凋亡水平45-46
• 2.3 結果與討論46-58
• 2.3.1 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的化學療效評價46-47
• 2.3.2 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的體外光熱作用結合化學作用的雙重療效評價47-48
• 2.3.3 激光共聚焦顯微鏡觀察SKOV3細胞對阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的攝取48-49
• 2.3.4 透射電子顯微鏡比較SKOV3細胞DAuNS和HAuNS的攝取49-50
• 2.3.5 SKOV3細胞對DAuNS和HAuNS攝取的定量比較50-51
• 2.3.6 近紅外光功率強度對阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)光熱作用的影響51-52
• 2.3.7 近紅外光介導下阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)濃度對光熱作用的影響52-53
• 2.3.8 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)在SKOV3細胞上的光熱作用的比較53-55
• 2.3.9 Western blot法比較阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的熱療作用對凋亡蛋白水平的影響55-56
• 2.3.10 流式法定量比較測定阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)和中空金納米粒(HAuNS)的熱療作用引起的凋亡水平差異56-58
• 2.4 小結58-60
• 第三章 阿霉素-金核殼納米粒的體內抗腫瘤藥效學研究60-74
• 3.1 試劑與儀器60
• 3.1.1 試劑60
• 3.1.2 儀器60
• 3.2 實驗方法60-63
• 3.2.1 荷瘤裸鼠模型的建立61
• 3.2.2 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的體內分布情況61
• 3.2.3 紅外熱像儀觀察阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)在動物體內的光熱療效61
• 3.2.4 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)體內光熱療效61-62
• 3.2.5 荷瘤裸鼠模型的體內藥效學研究62-63
• 3.3 結果與討論63-72
• 3.3.1 阿霉素-金核殼納米粒(DAuNS)的體內分布情況63-64
• 3.3.2 紅外熱像儀比較不同金納米材料在動物體內的光熱療效64
• 3.3.3 H&E染色比較DAuNS和HAuNS體內光熱療效64-66
• 3.3.4 荷瘤裸鼠模型的體內藥效學研究66-72
• 3.4 小結72-74
• 結論74-76
• 參考文獻76-80
• 綜述80-94
• 參考文獻90-94
• 作者簡介94

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