本文關鍵詞：間尼索地平多晶型及多無定形態(tài)的研究

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【摘要】：間尼索地平(m-nisoldipine)是一個新的二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑,主要應用于治療高血壓和心臟病。在合成的過程中結(jié)晶出了兩個顏色不同的晶態(tài)。本試驗研究了兩個晶型的各種譜學特征,測定了其溶解度并計算了熱力學參數(shù),研究了兩個晶態(tài)的穩(wěn)定性。同時從不同晶態(tài)出發(fā)采用相同技術制備了兩個無定形態(tài),測定了各無定形態(tài)的玻璃化溫度、溶解度、溶出度和吸濕性等理化性質(zhì);研究了無定形態(tài)與晶態(tài)之間的轉(zhuǎn)化規(guī)律。為間尼索地平臨床前篩選優(yōu)勢型態(tài)、生產(chǎn)中質(zhì)量控制提供了依據(jù)。第一部分間尼索地平多晶型的研究目的:本部分研究間尼索地平兩晶態(tài)的理化性質(zhì),對間尼索地平兩晶態(tài)進行確證,分別測定A,B晶型在純水和不同濃度乙醇介質(zhì)中的溶解度,繪制溶解曲線,推導計算晶型轉(zhuǎn)化溫度、轉(zhuǎn)化的焓變、熵變和不同溫度下的自由能變。分析A,B晶型的熱穩(wěn)定性。同時考察貯存溫度,研磨時間對晶型轉(zhuǎn)化的影響。方法:采用差示掃描量熱法、紅外光譜法、拉曼光譜法、X射線粉末衍射法、太赫茲光譜法對間尼索地平兩種晶型進行確證。采用紫外分光光度法測定A、B晶型在不同溫度下水中、不同濃度的乙醇介質(zhì)中的溶解度。采用差示掃描量熱法分析A,B晶型的熱穩(wěn)定性。采用X射線粉末衍射法對不同研磨時間的A、B晶型進行分析。結(jié)果:A、B兩種晶型的熔點分別為136℃、128℃。兩種晶型在水中的轉(zhuǎn)化溫度為47℃,θA,BΔG,θA,BΔH 和θA,BΔS分別-2.45k J·mol-1,-35.74k J·mol-1和-111.7J·mol-1·K-1。在20%乙醇中的轉(zhuǎn)化溫度為48.8℃,θA,BΔG,θA,BΔH 和A,BSqD分別為0.008k J·mol-1,16.43k J·mol-1,51.03J·mol-1·K-1。在40%和60%乙醇中兩晶態(tài)的溶解度沒有差異(P0.05),而在無水乙醇中晶型A具有較大的溶解度(P0.05)。間尼索地平A、B晶型的分解活化能分別為109.0k J·mol-1和58.82k J·mol-1。研磨和高溫后A、B兩晶型的粉末衍射圖譜峰位未見明顯變化。結(jié)論:由差示掃描量熱分析、紅外光譜分析,X射線粉末衍射、太赫茲光譜分析實驗確定A、B為兩種不同晶型。在純水介質(zhì)中,室溫下A晶型是穩(wěn)定晶型。而在乙醇溶液中,B晶型為穩(wěn)定晶型。A、B兩晶型在不同的溶劑中熱力學穩(wěn)定性不同。固態(tài)時A晶型的熱穩(wěn)定性高于B晶型,研磨1小時之內(nèi)未見兩種晶型相互轉(zhuǎn)化。第二部分間尼索地平多無定形的研究目的:本文用熔融驟冷方法制備了間尼索地平A、B兩晶態(tài)的無定形態(tài),并研究其理化性質(zhì),探討無定形態(tài)與晶態(tài)之間、各無定形態(tài)之間的差別與聯(lián)系。測定無定形態(tài)與晶態(tài)的溶解度,繪制溶解曲線,推導計算轉(zhuǎn)化溫度及熱力學參數(shù),研究無定形態(tài)的穩(wěn)定性及其與晶態(tài)轉(zhuǎn)化中的規(guī)律;同時考察各無定形態(tài)的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度、溶解度、溶出速率和吸濕特性等理化性質(zhì),探討各無定形態(tài)之間的區(qū)別和聯(lián)系,研究無定形的多態(tài)性。方法:采用熔融驟冷法從A,B兩晶態(tài)制備各自的無定形態(tài)(無定形A和無定形B);使用紅外光譜(FT-IR)、拉曼光譜(Raman)、X射線粉末衍射(XRD)、太赫茲(THz)技術表征無定形態(tài)與晶態(tài),監(jiān)測無定形態(tài)向晶態(tài)轉(zhuǎn)化的規(guī)律;使用差式掃描量熱(DSC)確定無定形態(tài)的玻璃化溫度(Tg);通過紫外分光光度法測定溶解度、溶出度,繪制無定形態(tài)與晶態(tài)的溶解度曲線,考察無定形態(tài)的理化性質(zhì);采用藥典的方法測定各晶態(tài)和各無定形的吸濕性,繪制引濕性曲線。結(jié)果:無定形A和無定形B在各種圖譜上沒有差別,但無定形態(tài)與晶態(tài)在圖譜上有明顯差異。無定形與晶態(tài)在IR譜圖上的差別說明無定形中分子的自由度增加,分子內(nèi)氫鍵增強。在20%乙醇和溶出介質(zhì)中無定形態(tài)相對晶態(tài)有更高的溶解度和溶出度;無定形A和無定形B的玻璃化溫度(Tg)均為為23.15℃;二者在不同濃度的乙醇和溶出介質(zhì)中的溶解度上存在明顯差異(P0.05),無定形A的溶解度大于B;無定形A和無定形B向各自的晶態(tài)以及無定形A與無定形B之間的轉(zhuǎn)化溫度分別為-1.7o C,-46.4o C,32.3o C。無定形A和無定形B轉(zhuǎn)化為晶態(tài)后的光譜與A晶態(tài)的光譜相同。間尼索地平兩晶態(tài)在25±1℃、75%RH條件下增重小于0.09%,幾乎不吸濕,無定形態(tài)的吸濕增重在0.6%左右。結(jié)論:熔融驟冷可以形成無定形態(tài),粉末x-射線衍射確認無定形態(tài)的形成;無定形態(tài)具有更高的溶解度和溶出度、相對晶態(tài)有較強的吸濕性;無定形A和無定形B表現(xiàn)出不同的溶解度和溶解速率;此外,同一晶態(tài)采用相同的方法制備的無定形態(tài)中,新制備的形態(tài)(無定形A)與放置24小時以后(無定形A24)的形態(tài)在溶出速率及吸濕特性上也存在差異,可認為形成了不同的無定形態(tài);無定形態(tài)在放置過程會轉(zhuǎn)化為晶態(tài),無定形A和無定形B最終均轉(zhuǎn)化為更為穩(wěn)定的A晶態(tài)物質(zhì)。
【關鍵詞】：間尼索地平 多晶型 多無定形 溶解度 熱力學 穩(wěn)定性 溶出 轉(zhuǎn)化
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-11
• 英文縮寫11-12
• 引言12-14
• 第一部分 間尼索地平多晶型的研究前言14-45
• 前言14-15
• 材料與方法15-19
• 結(jié)果19-24
• 附圖24-35
• 附表35-41
• 討論41-42
• 小結(jié)42-43
• 參考文獻43-45
• 第二部分 間尼索地平多無定形態(tài)的研究前言45-81
• 前言45
• 材料與方法45-51
• 結(jié)果51-59
• 附圖59-70
• 附表70-75
• 討論75-77
• 小結(jié)77-78
• 參考文獻78-81
• 結(jié)論81-82
• 綜述 無定形的研究進展82-94
• 參考文獻89-94
• 致謝94-95
• 個人簡歷95

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 張修元 ,劉偉;在研磨過程中多晶型的轉(zhuǎn)變[J];山東醫(yī)藥工業(yè);2001年01期

2 任紅燕;楊曉琴;;多晶型藥物研發(fā)與制劑新研究進展探討[J];中國現(xiàn)代藥物應用;2014年17期

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本文編號：867396