發(fā)布時間：2017-09-17 04:46

  本文關(guān)鍵詞：基于多靶點策略的抗阿爾茲海默病新化合物DZH的作用及機(jī)制研究

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【摘要】：目的：評價化合物DZH多靶點作用。方法：1、抗氧化、膽堿酯酶抑制作用及雌激素樣作用的測定通過研究化合物DZH體外一氧化氮清除能力、鐵離子還原能力。同時還考察DZH體內(nèi)抗急性亞硝酸鈉中毒以及對幼年小鼠子宮的影響,以確定化合物DZH抗氧化以及雌激素樣作用。同時還考察了DZH體內(nèi)對膽堿酯酶抑制作用的選擇性。2、對單因素致記憶障礙模型的影響腹腔注射氫溴酸東莨菪堿3mg/kg致小鼠記憶獲得障礙,灌胃40%乙醇0.01 mL/g致小鼠記憶再現(xiàn)障礙,小鼠海馬內(nèi)注射凝聚態(tài)Aβ1-422μg/只,造模次日進(jìn)行分組并開始給藥,每天一次,連續(xù)4周,并進(jìn)行Morris水迷宮以及生化指標(biāo)檢測,電子顯微鏡觀察海馬區(qū)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)。3、對復(fù)合因素致智力缺陷模型的影響(1)雌性小鼠去勢后30天,海馬內(nèi)注射Apl-42和Iβ1-42,1μg IBO)，次日將造模小鼠隨機(jī)分組給藥,每天灌胃一次,連續(xù)4周,并進(jìn)行跳臺、Morris水迷宮以及生化指標(biāo)的檢測。(2)雌性SD大鼠去勢后第五周,開始神經(jīng)毒性造模(4 μg Aβ1-42,1μg IBO),Aβ和IBO造模次日進(jìn)行分組并開始給藥,持續(xù)5周,并進(jìn)行用Morris水迷宮、Y迷宮實驗,電鏡觀察大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。并用western blotting方法檢測腦組織的iNOS蛋白表達(dá)。結(jié)果：1、化合物DZH具有抗氧化、膽堿酯酶抑制以及雌激素樣作用化合物DZH清除NO的IC50為356.79μM,鐵離子還原能力的的IC50為126.69μM,明顯延長亞硝酸鈉小鼠的存活時間(P0.05)；明顯抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的活性,增加幼年小鼠的子宮重量。2、化合物DZH改善單因素致記憶障礙作用小鼠在腹腔注射東莨菪堿后,其在跳臺實驗的潛伏期明顯縮短,錯誤次數(shù)明顯增加(P0.05)。灌胃乙醇的小鼠在跳臺實驗的潛伏期明顯縮短,錯誤次數(shù)明顯增加(P0.05)。而化合物DZH可以明顯改善東莨菪堿或乙醇導(dǎo)致的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力損傷。Aβ小鼠在Morris水迷宮實驗中找到逃逸平臺的潛伏期明顯延長,進(jìn)入有效區(qū)域的次數(shù)明顯減少,其腦組織的ACh、ChAT水平,SOD活性明顯降低,其AChE,MDA、NO水平明顯升高(P0.05或P0.01),電鏡觀察結(jié)果顯示：Ap小鼠海馬區(qū)出現(xiàn)明顯的病理改變。而化合物DZH可以明顯改善上述指標(biāo)。3、化合物DZH防治復(fù)合因素致智力缺陷模型作用(1)去勢雌性小鼠海馬內(nèi)注射Aβ1-42和鵝膏蕈氨酸混合液可使小鼠在跳臺實驗中的潛伏期明顯縮短,錯誤次數(shù)明顯增多,在Morris水迷宮實驗中的潛伏期明顯縮短,其進(jìn)入逃逸平臺的次數(shù)、在有效區(qū)域內(nèi)運(yùn)動距離以及在逃逸平臺上滯留時間明顯減少,并且其腦組織中的ACh含量、SOD活性明顯降低,AChE、MDA活性顯著增加(P0.01或P0.05)。化合物DZH 9 mg/kg,3 mg/kg組可以顯著改善智力缺陷小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力(P0.01或P0.05),明顯對抗其生化指標(biāo)的改變。(2)去勢雌性SD大鼠雙側(cè)腦海馬內(nèi)注射Ap1-42和鵝膏蕈氨酸混合液可使其在水迷宮實驗中的潛伏期明顯縮短,其有效區(qū)域進(jìn)入次數(shù)、在有效區(qū)域內(nèi)運(yùn)動的距離及時間,進(jìn)入逃逸平臺的次數(shù)以及在逃逸平臺上滯留的時間均明顯減少,在Y迷宮實驗中學(xué)習(xí)的正確率和記憶正確率明顯降低(P0.01或P0.05),其海馬出現(xiàn)明顯的病理改變。而化合物DZH 6 mg/kg,2 mg/kg可以改善智力缺陷大鼠在水迷宮實驗及Y迷宮實驗中的學(xué)習(xí)記憶能力(P0.01或P0.05)以及海馬病理改變。結(jié)論：化合物DZH可以改善智力缺陷模型動物的學(xué)習(xí)記憶能力,其機(jī)制可能與其具有抗氧化作用、抑制膽堿酯酶活性、雌激素樣作用、抗Aβ毒性作用等多靶點作用有關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：阿爾茲海默病 多靶點 化合物DZH 小鼠 大鼠
【學(xué)位授予單位】：成都中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 縮略詞表4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-10
• 引言10-11
• 實驗研究11-44
• 第一部分 化合物DZH抗氧化、膽堿酯酶抑制作用、雌激素樣作用研究11-16
• 1 實驗材料11-12
• 2 方法12-13
• 3 結(jié)果13-15
• 4 討論15-16
• 第二部分 化合物DZH對單因素致記憶障礙模型小鼠的影響16-25
• 1 實驗材料16-18
• 2 實驗方法18-19
• 3 結(jié)果19-24
• 4 討論24-25
• 第三部分 化合物DZH對復(fù)合因素致AD模型的影響25-44
• 1 實驗材料25-28
• 2 實驗方法28-31
• 3 實驗結(jié)果31-41
• 4 討論41-44
• 結(jié)論44-45
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 附圖49-51
• 致謝51-52
• 綜述 β淀粉樣蛋白(Aβ)與阿爾茲海默病52-62
• 參考文獻(xiàn)59-62
• 在讀期間公開發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、專著及科研成果62-63

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1 石依坤;基于多靶點策略的抗阿爾茲海默病新化合物DZH的作用及機(jī)制研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2015年

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本文編號：867345