本文關鍵詞：模擬乳腺腫瘤微環(huán)境多重刺激響應性釋藥的納米粒子研究

  更多相關文章： 透明質酸 納米粒子 多重刺激響應性 控制釋放 乳腺癌

【摘要】：聚合物載藥納米粒子近年來在腫瘤治療方面被廣泛關注,但在主動靶向性、血液循環(huán)穩(wěn)定性、響應性控制藥物釋放等關鍵問題方面仍存在很大的挑戰(zhàn)性。針對乳腺腫瘤細胞的環(huán)境特性(酸性、富含谷胱甘肽GSH和透明質酸酶Hyal-1),本文以可靶向乳腺癌細胞表面受體CD-44的透明質酸(HA)為基材,通過多重功能化設計,制備了一種具有pH/GSH/Hyal-1多重刺激響應性的納米粒子,并負載新型抗乳腺癌藥物四氫吲唑酮(SNX2112),研究載藥納米粒子的理化性能及其在體外模擬乳腺腫瘤微環(huán)境下的pH/GSH/Hyal-1多重刺激控制藥物釋放動力學,探索其抗乳腺癌治療應用的可行性。首先通過EDC/NHS偶合反應,依次將組氨酸(His)、半胱胺(Cys)偶聯(lián)到HA上,得到功能化的HA衍生物(His-HA-Cys);然后將羧基活化的抗癌藥物SNX2112通過酯化反應鍵合到His-HA-Cys上,得到雙親性的多功能化透明質酸衍生物(His-HA-Cys-g-SNX2112)。用1H NMR對透明質酸衍生物的組成進行了表征,并計算得到His的取代度約為16%,Cys的取代度約為21%,SNX2112的取代度約為2%。利用超聲振蕩法制備His-HA-Cys-g-SNX2112納米粒子,用動態(tài)光散射法測得納米粒子的粒徑約為266 nm,Zeta電位為-13.5 mV;熒光光譜法測得納米粒子的臨界膠束濃度(CMC)值為約為1.58×10-2mg/mL;TEM觀察納米粒子的形態(tài)為球形納米粒子。納米粒子在pH6時粒徑變大,但在生理鹽水條件下有較好的抗稀釋穩(wěn)定性,在含血清的溶液或含去穩(wěn)定劑十二烷基硫酸鈉的溶液中也有較好的穩(wěn)定性。利用溶劑蒸發(fā)法制備負載藥物SNX2112的納米粒子His-HA-Cys-g-SNX2112,本實驗條件下獲得的最大載藥量和包封率分別為11%和30%。載藥納米粒子在pH 7.4的生理條件下釋放緩慢,48h共釋放13%,同時4h前有7%的藥物“暴釋”可能來源于吸附在粒子表面的藥物快速釋放。酸性(pH 5.0)、GSH和Hyal-1單一因素都會顯著提高藥物釋放的速度,說明納米粒子釋放藥物具有pH、GSH和Hyal-1響應性,在這三個影響因素中,Hyal-1的影響最大。在pH/GSH/Hyal-1多重刺激條件下,納米粒子的藥物釋放速率進一步加快,在9小時時已經釋放50%,首先快速釋放的這些藥物可能主要來自于物理負載的藥物,而化學鍵合的藥物需要納米粒子降解后才能釋放。釋放48h后納米粒子的TEM照片顯示納米粒子發(fā)生變形,表面模糊,說明納米粒子已發(fā)生部分降解。可見,本論文制備的新型載藥納米粒子His-HA-Cys-g-SNX2112的藥物釋放具有pH/GSH/Hyal-1多重刺激響應性,是一種有前景的抗乳腺癌納米藥物載體。
【關鍵詞】：透明質酸 納米粒子 多重刺激響應性 控制釋放 乳腺癌
【學位授予單位】：暨南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943;TB383.1
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-11
• 第一章 前言11-29
• 1.1 癌癥及治療現(xiàn)狀11
• 1.2 聚合物納米載藥系統(tǒng)11-14
• 1.2.1 納米脂質體12
• 1.2.2 樹枝狀大分子12-13
• 1.2.3 聚合物納米粒子13
• 1.2.4 聚合物膠束13-14
• 1.3 透明質酸的結構與性能14-19
• 1.3.1 透明質酸水凝膠的成膠技術15-17
• 1.3.2 透明質酸的功能化改性17-19
• 1.4 課題的提出和創(chuàng)新點19-22
• 1.4.1 研究的目的與意義19-21
• 1.4.2 本課題的研究內容21-22
• 1.4.3 本課題的特色與創(chuàng)新點22
• 參考文獻22-29
• 第二章 His-HA-Cys-g-SNX2112的合成與表征29-42
• 2.1 引言29-31
• 2.2 試劑與儀器31-32
• 2.2.1 主要試劑與藥品31
• 2.2.2 主要儀器31-32
• 2.3 His-HA-Cys-g-SNX2112的的合成32-33
• 2.3.1 HA脫鹽32
• 2.3.2 組氨酸化透明質酸衍生物（HA-His）的合成32
• 2.3.3 組氨酸-透明質酸-半胱胺（His-HA-Cys）的合成32-33
• 2.3.4 藥物SNX2112的改性33
• 2.3.5 His-HA-Cys-g-SNX2112的合成33
• 2.4 ~1H-NMR分析33-34
• 2.5 結果與討論34-40
• 2.5.1 改性藥物SNX2112-COOH的~1H-NMR分析34-36
• 2.5.2 HA、His-HA和His-HA-Cys的 ~1H-NMR分析36-37
• 2.5.3 His-HA-Cys-g-SNX2112的~1H-NMR分析37-40
• 2.6 本章小結40-41
• 參考文獻41-42
• 第三章 His-HA-Cys-g-SNX2112載藥納米粒子的制備及表征42-59
• 3.1 引言42
• 3.2 實驗試劑和儀器42-43
• 3.2.1 主要試劑與藥品42-43
• 3.2.2 主要儀器43
• 3.3 His-HA-Cys-g-SNX2112納米粒子的制備與藥物負載43-44
• 3.3.1 His-HA-Cys-g-SNX2112納米粒子的制備43-44
• 3.3.2 His-HA-Cys-g-SNX2112納米粒子的藥物負載44
• 3.4 表征44-45
• 3.4.1 粒徑及表面zeta電位分析44
• 3.4.2 形貌觀察44
• 3.4.3 臨界膠束濃度(CMC)測定44-45
• 3.5 His-HA-Cys-g-SNX2112納米粒子的穩(wěn)定性研究45-46
• 3.5.1 pH的影響45
• 3.5.2 納米粒子濃度的影響45
• 3.5.3 存放時間的影響45
• 3.5.4 血清的影響45-46
• 3.5.5 去穩(wěn)定劑的影響46
• 3.6 結果與討論46-55
• 3.6.1 粒徑與表面Zeta電位分析46-47
• 3.6.2 形貌分析47-48
• 3.6.3 臨界膠束濃度分析48-50
• 3.6.4 pH穩(wěn)定性分析50-51
• 3.6.5 濃度穩(wěn)定性分析51-52
• 3.6.6 時間穩(wěn)定性分析52-53
• 3.6.7 在血清中的穩(wěn)定性分析53-54
• 3.6.8 在去穩(wěn)定劑中的穩(wěn)定性分析54-55
• 3.7 本章小結55-57
• 參考文獻57-59
• 第四章 His-HA-Cys-g-SNX2112載藥納米粒子的pH/GSH/Hyal-1 多重刺激響應性釋藥59-72
• 4.1 前言59-60
• 4.2 實驗試劑與儀器60-61
• 4.2.1 主要試劑與藥品60
• 4.2.2 主要儀器60-61
• 4.3 His-HA-Cys-g-SNX2112納米粒子的藥物負載61
• 4.4 載藥量和包封率測試61-62
• 4.4.1 標準曲線繪制61
• 4.4.2 包封率和載藥量的計算61-62
• 4.5 His-HA-Cys-g-SNX2112載藥納米粒子的體外釋藥62-64
• 4.5.1 pH響應性釋藥實驗62
• 4.5.2 GSH響應性釋藥實驗62
• 4.5.3 Hyal-1 響應性釋藥實驗62-63
• 4.5.4 pH/GSH/Hyal-1 多重刺激響應性釋藥實驗63
• 4.5.5 His-HA-Cys-g-SNX2112載藥納米粒子釋藥后的形貌觀察63-64
• 4.6 結果與討論64-70
• 4.6.1 SNX2112的紫外吸收標準曲線64
• 4.6.2 載藥量與包封率分析64-65
• 4.6.3 pH響應性釋藥分析65-66
• 4.6.4 GSH響應性釋藥分析66-67
• 4.6.5 Hyal-1 響應性釋藥分析67-68
• 4.6.6 pH/GSH/Hyal-1 多重刺激響應性釋藥分析68-69
• 4.6.7 His-HA-Cys-g-SNX2112載藥納米粒子釋藥后的形貌分析69-70
• 4.7 本章小結70-71
• 參考文獻71-72
• 結論與展望72-73
• 致謝73-74
• 附錄74

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