本文關(guān)鍵詞：鹽酸達泊西汀的合成工藝及質(zhì)量標準研究

  更多相關(guān)文章： 鹽酸達泊西汀 合成 異構(gòu)體含量 質(zhì)量標準

【摘要】：鹽酸達泊西汀是一種新型的5-羥色胺再攝取抑制劑,最初用于治療情感障礙,但在早泄治療方面得到廣泛認可。臨床數(shù)據(jù)顯示其治療男性早泄藥效顯著,耐受性好,安全,副作用少,具有廣闊的市場前景。本文研究了目前報道的達泊西汀合成路線,針對現(xiàn)有合成路線的缺點,設(shè)計了一條新的適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成工藝。該路線以苯甲醛、丙二酸、乙酸銨為起始原料,通過Knoevenagel反應(yīng)、NaBH4-I2還原反應(yīng)、Eschweiler-Clarke反應(yīng)、Williamson成醚反應(yīng)得外消旋達泊西汀,利用D-(-)-酒石酸拆分得S-達泊西汀。本路線總產(chǎn)率14.8%(以苯甲醛計)。中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR進行表征,達泊西汀結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR、MS進行表征。合成過程中探索了加料比例、反應(yīng)時間、溶劑等對反應(yīng)收率的影響。本文同時對鹽酸達泊西汀進行了質(zhì)量標準研究。對有關(guān)物質(zhì)及含量測定進行了重點研究,建立了有關(guān)物質(zhì)及含量的檢測方法�？疾炝他}酸達泊西汀原料藥的外觀、溶解度、熔點、酸度等。鹽酸達泊西汀原料藥的含量大于99.0%,各有關(guān)物質(zhì)含量均小于0.1%,總雜質(zhì)小于0.5%,且S-鹽酸達泊西汀的光學純度e.e%大于99.9%。該合成路線原料廉價易得,各步反應(yīng)操作簡便易行,對原料藥進行了初步質(zhì)量研究,有利于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸達泊西汀 合成 異構(gòu)體含量 質(zhì)量標準
【學位授予單位】：湖南中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 本文所用縮寫中英文對照4-8
• 摘要8-9
• Abstract9-10
• 第一章 前言10-29
• 1.1 引言10-13
• 1.2 達泊西汀簡介13-15
• 1.2.1 達泊西汀上市情況13-14
• 1.2.2 達泊西汀化學性質(zhì)14
• 1.2.3 藥效學研究14
• 1.2.4 藥動學研究14-15
• 1.3 達泊西汀合成路線15-26
• 1.3.1 外消旋體合成拆分法16-19
• 1.3.2 不對稱合成法19-26
• 1.4 課題合成路線的確定26-28
• 1.5 課題創(chuàng)新點28-29
• 第二章 達泊西汀的合成29-35
• 2.1 實驗試劑29-30
• 2.2 主要儀器和設(shè)備30
• 2.3 合成步驟30-35
• 2.3.1 3-氨基3苯基丙酸的合成30-31
• 2.3.2 3-氨基3苯基丙醇的合成31
• 2.3.3 3-二甲胺基3苯基丙醇的合成31-32
• 2.3.4 達泊西汀的合成32
• 2.3.5 S-達泊西汀的制備32-33
• 2.3.6 R-達泊西汀的制備33-34
• 2.3.7 鹽酸達泊西汀的制備34-35
• 第三章 達泊西汀的質(zhì)量標準研究35-48
• 3.1 性狀35-37
• 3.1.1 外觀35
• 3.1.2 溶解度35-36
• 3.1.3 熔點36
• 3.1.4 引濕性36-37
• 3.1.5 比旋度37
• 3.2 鑒別37-38
• 3.2.1 化學反應(yīng)法鑒別37
• 3.2.2 高效液相色譜法鑒別37
• 3.2.3 紫外光譜法37-38
• 3.3 檢查38-39
• 3.3.1 酸度38
• 3.3.2 干燥失重38
• 3.3.3 熾灼殘渣38
• 3.3.4 重金屬38-39
• 3.4 有關(guān)物質(zhì)及鹽酸達泊西汀含量測定39-45
• 3.4.1 儀器與試藥40
• 3.4.2 方法與結(jié)果40-45
• 3.5 R構(gòu)型異構(gòu)體含量測定45-48
• 第四章 結(jié)果與討論48-58
• 4.1 3-氨基3苯基丙酸的合成48-50
• 4.1.1 溶劑和溫度對反應(yīng)的影響49
• 4.1.2 乙酸銨用量對反應(yīng)的影響49-50
• 4.2 3-氨基3苯基丙醇的合成50-52
• 4.2.1 NaBH_4用量對反應(yīng)的影響50-51
• 4.2.2 碘的滴加速度對反應(yīng)的影響51-52
• 4.3 3-二甲胺基3苯基丙醇的合成52-53
• 4.3.1 甲醛用量對反應(yīng)的影響52-53
• 4.3.2 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響53
• 4.4 達泊西汀的合成53-55
• 4.4.1 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響54
• 4.4.2 氫化鈉對反應(yīng)的影響54-55
• 4.5 外消旋達泊西汀的拆分55-58
• 4.5.1 拆分溶劑的選擇55-56
• 4.5.2 多次重結(jié)晶對e.e%影響56
• 4.5.3 多次拆分56-58
• 第五章 結(jié)論58-59
• 附錄59-62
• 參考文獻62-67
• 碩士期間發(fā)表的論文67-68
• 致謝68-70

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 姜輝;劉德風;鄧春華;商學軍;洪鍇;鄧軍洪;王增軍;楊槐;史軼超;黃永漢;王沛濤;張炎;梁季鴻;沈柏華;李付彪;張春影;;早泄診斷量表的漢化研究和信效度評價[J];中華男科學雜志;2015年07期

2 肖二龍;王志平;;達泊西汀在早泄治療中的應(yīng)用[J];中國男科學雜志;2013年09期

3 粘燁琦;王蔭槐;;早泄治療研究進展[J];中國醫(yī)師雜志;2013年04期

4 郭建敏;楊銳生;杜曦;王譯偉;;達泊西汀關(guān)鍵中間體的合成[J];瀘州醫(yī)學院學報;2013年01期

5 陶林;劉捷;王春華;席曉慧;;DSM-Ⅳ到DSM-5早泄診斷標準演變意義的研究[J];中國性科學;2013年01期

6 薛大泉;張威;鄧澤軍;馬紅梅;鄭實;虞心紅;;鹽酸達泊西汀的合成[J];合成化學;2010年05期

7 張德榮;任宇紅;黃磊;魏東芝;;生物法合成達泊西汀[J];生物加工過程;2010年02期

8 司天梅;劉薏;蘇允愛;孫麗麗;郭春梅;張鴻燕;舒良;;鹽酸達泊西汀在中國男性志愿者中的藥動學研究[J];中國新藥雜志;2009年22期

9 戴蓉;辜順林;顧菲;王玉成;;鹽酸達泊西汀的合成[J];中國新藥雜志;2008年24期

10 易培訓;;鹽酸達泊西汀治療早泄的臨床研究進展[J];中國新藥雜志;2007年24期

，

本文編號：761503