本文關(guān)鍵詞：抗Ⅱ型糖尿病藥物達(dá)格列凈的合成工藝研究

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【摘要】：達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑,臨床上用于治療Ⅱ型糖尿病,可選擇性抑制SGLT2,增加尿糖排泄,控制葡萄糖水平且不會(huì)引起低血糖及體重增加,從而延緩糖尿病綜合癥的發(fā)展。本文簡(jiǎn)述了糖尿病的發(fā)病機(jī)制、臨床上常用的抗Ⅱ型糖尿病藥物及其作用機(jī)制以及SGLT2抑制劑的研究進(jìn)展。本文通過(guò)對(duì)達(dá)格列凈的合成路線進(jìn)行評(píng)述,確定了一條合成路線并對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)優(yōu)化。本工藝路線通過(guò)葡萄糖酸內(nèi)酯衍生物與二苯甲烷衍生物縮合來(lái)制備達(dá)格列凈。而葡萄糖酸內(nèi)酯衍生物通過(guò)三甲基氯硅烷保護(hù)1,5-葡萄糖酸內(nèi)酯羥基得到。二苯甲烷衍生物的制備是以鄰氯苯甲酸為原料,經(jīng)溴代得到5-溴-2-氯苯甲酸,再經(jīng)氯化亞砜氯代,與苯乙醚發(fā)生傅克�；磻�(yīng),經(jīng)聚甲基氫硅氧烷(PMHS)還原得到。二苯甲烷衍生物與葡萄糖酸內(nèi)酯衍生物縮合、甲醚化、再經(jīng)還原脫除甲氧基得達(dá)格列凈粗品,經(jīng)酯化、重結(jié)晶去除端基碳差向異構(gòu)體,最后酯基水解,得目標(biāo)化合物達(dá)格列凈。該路線總收率為44%,產(chǎn)物純度達(dá)99.093%,所得終產(chǎn)物經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜確證。改進(jìn)后的合成路線操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)條件溫和安全,總收率較高,為工業(yè)化生產(chǎn)提供一定的參考價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：達(dá)格列凈 Ⅱ型糖尿病 合成 工藝優(yōu)化
【學(xué)位授予單位】：四川抗菌素工業(yè)研究所
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914
【目錄】：

• 摘要6-7
• ABSTRACT7-9
• 第一章 前言9-24
• 1.1 糖尿病9-13
• 1.1.1 糖尿病的發(fā)病機(jī)制9-10
• 1.1.2 抗Ⅱ型糖尿病類(lèi)藥物及其作用機(jī)制10-13
• 1.2 SGLT2抑制劑的研究進(jìn)展13-17
• 1.2.1 SGLT2抑制劑的研發(fā)現(xiàn)狀13-14
• 1.2.2 β-C-芳基抑制劑的制備方法14-17
• 1.3 達(dá)格列凈17-18
• 1.3.1 概況17
• 1.3.2 SGLT2抑制劑類(lèi)藥物相比于其他抗糖尿病藥物的優(yōu)勢(shì)17-18
• 1.4 研究意義18
• 1.5 達(dá)格列凈的合成路線評(píng)述18-23
• 1.5.1 合成路線一18-20
• 1.5.2 合成路線二20-21
• 1.5.3 合成路線三21
• 1.5.4 合成路線四21-23
• 1.6 論文的創(chuàng)新之處23-24
• 第二章 合成工藝研究24-48
• 2.1 合成工藝的選擇24-25
• 2.2 2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-內(nèi)酯（2）的合成25-27
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器25-26
• 2.2.2 反應(yīng)原理26
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)操作26
• 2.2.4 質(zhì)譜和氫譜確證26
• 2.2.5 結(jié)果與討論26-27
• 2.3 5-溴2氯苯甲酸（3）的合成27-29
• 2.3.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器27-28
• 2.3.2 反應(yīng)原理28
• 2.3.3 實(shí)驗(yàn)操作28-29
• 2.3.4 氫譜確證29
• 2.4 5-溴2氯-4'-乙氧基二苯甲烷（5）的合成29-35
• 2.4.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器29-30
• 2.4.2 反應(yīng)原理30-31
• 2.4.3 實(shí)驗(yàn)操作31-32
• 2.4.4 質(zhì)譜和核磁共振氫譜確證32
• 2.4.5 結(jié)果與討論32-35
• 2.5 2-氯5( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖1基) -4'-乙氧基二苯甲烷(6) 的合成35-40
• 2.5.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器35
• 2.5.2 反應(yīng)原理35-36
• 2.5.3 實(shí)驗(yàn)操作36-37
• 2.5.4 質(zhì)譜和核磁共振氫譜確證37
• 2.5.5 結(jié)果與討論37-40
• 2.6 2-氯5(2,3,4,6-四-O-乙�；�-β-D-吡喃葡萄糖1基)-4'-乙氧基二苯甲烷(7)的合成40-43
• 2.6.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器41
• 2.6.2 反應(yīng)原理41-42
• 2.6.3 實(shí)驗(yàn)操作42
• 2.6.4 質(zhì)譜和核磁共振譜確證42-43
• 2.6.5 結(jié)果與討論43
• 2.7 達(dá)格列凈（1）的合成43-48
• 2.7.1 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器43-44
• 2.7.2 反應(yīng)原理44
• 2.7.3 實(shí)驗(yàn)操作44
• 2.7.4 質(zhì)譜和核磁共振譜確證44-46
• 2.7.5 結(jié)果與討論46-47
• 2.7.6 液相色譜分析47-48
• 第三章 結(jié)論與展望48-51
• 3.1 結(jié)論48-49
• 3.1.1 化合物3的制備48
• 3.1.2 化合物5的制備48-49
• 3.1.3 化合物6的制備49
• 3.1.4 化合物1的制備49
• 3.2 展望49-51
• 參考文獻(xiàn)51-53
• 附 化合物圖譜53-65
• 附錄一 縮略詞65-66
• 附錄二 綜述66-81
• 參考文獻(xiàn)77-81
• 作者在讀期間科研成果簡(jiǎn)介81-82
• 致謝82

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