本文關(guān)鍵詞：鹽酸依福地平乙醇化物合成工藝與晶型研究

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【摘要】：依福地平為第三代鈣通道阻滯劑,兼具L型和T型鈣通道阻滯作用,該藥物以商品名“Landel”在日本和韓國應(yīng)用于原發(fā)性高血壓、腎性高血壓、嚴重高血壓、高血壓合并2型糖尿病和心力衰竭伴隨心率加快的治療,臨床效果顯著,在高血壓和心絞痛治療領(lǐng)域表現(xiàn)出比已有鈣通道阻滯劑更好的特性,具有較長的半衰期,特別是該藥具有心臟和腎臟保護作用。高效綠色的合成依福地平,不僅可以打破國外的技術(shù)封鎖,而且可以創(chuàng)造出可觀的經(jīng)濟和社會效益。本文主要包括兩個方面的內(nèi)容:第一,以磷雜環(huán)片段和氨基片段兩個中間體為原料,經(jīng)Hantzsch合成法關(guān)環(huán)得到依福地平。該步驟討論了溶劑種類、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、底物配比對收率的影響。最終確定較佳工藝條件:異丙醇為溶劑,83℃回流反應(yīng),反應(yīng)時間3 h,磷雜環(huán)片段、氨基片段物質(zhì)的量比為1.2:1(mol:mol)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻析晶時采用梯度降溫析晶,可避免直接降溫時出現(xiàn)油狀物現(xiàn)象,梯度降溫條件為:反應(yīng)體系在50℃、40℃、30℃各維持1 h,隨后降至室溫,攪拌過夜。此步收率從63.6%提高到85.8%。依福地平晶型研究有助于成鹽工藝條件改進及其活性評價,故對依福地平結(jié)晶特征進行了研究,發(fā)現(xiàn)依福地平可形成丙酮溶劑化物和甲苯溶劑化物,在乙醇等溶劑中形成外消旋混合物。所獲得的晶體結(jié)構(gòu)經(jīng)單晶衍射、PXRD、TG-DSC、IR、SEM驗證。第二,依福地平藥用其鹽酸鹽乙醇化物,文獻方法的成鹽工藝均采用乙醇重結(jié)晶的依福地平在20%的氯化氫乙醇溶液中攪拌反應(yīng)8 h。重復(fù)該工藝時,發(fā)現(xiàn)單雜超出藥典規(guī)定標準,且對產(chǎn)品重結(jié)晶無法降低超標情況。改用丙酮重結(jié)晶依福地平為原料,通干燥氯氣的方法成鹽,獲得了符合藥典規(guī)定的目標物產(chǎn)品,收率95.4%,提高2%。較優(yōu)工藝條件為:依福地平粗產(chǎn)品經(jīng)丙酮重結(jié)晶,碾磨過100目篩后,按照每克依福地平加入無水乙醇12 mL比例混合;氯化氫通入速率60氣泡/min,通入質(zhì)量分數(shù)為5.05%,其量較原工藝減少了3/4,總時間縮短3 h。本文以由磷雜環(huán)片段和氨基片段兩個中間體為原料,進行鹽酸依福地平乙醇化物合成工藝優(yōu)化研究。所獲得的優(yōu)化工藝條件具有原子經(jīng)濟性高,工藝條件重復(fù)性好,產(chǎn)品品質(zhì)符合藥典要求,可實現(xiàn)公斤級制備的優(yōu)勢。
【關(guān)鍵詞】：鈣通道阻滯劑 依福地平 鹽酸依福地平乙醇化物 藥物晶型 外消旋混合物 丙酮溶劑化物 工藝優(yōu)化
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-10
• 1 引言10-26
• 1.1 高血壓病簡介10-11
• 1.2 鈣通道阻滯劑(CCB)簡介11-15
• 1.3 依福地平簡介15-18
• 1.4 固體藥物晶型，藥物共晶及表征方法簡介18-25
• 1.4.1 固體藥物晶型簡介18-22
• 1.4.2 藥物共晶簡介22-24
• 1.4.3 固體藥物晶型及藥物共晶的表征方法24-25
• 1.5 本文研究思路25-26
• 2 依福地平合成工藝與晶型研究26-51
• 2.1. 依福地平合成路線的選擇26-30
• 2.2 影響合成依福地平收率的因素30-34
• 2.2.1 反應(yīng)溶劑的考察30-31
• 2.2.2 反應(yīng)溫度的考察31-32
• 2.2.3 反應(yīng)時間的考察32-33
• 2.2.4 反應(yīng)物配比的考察33-34
• 2.3 依福地平合成工藝實驗部分34-36
• 2.3.1 實驗試劑及儀器34-35
• 2.3.2 實驗部分35-36
• 2.4 依福地平晶型的研究36-47
• 2.5 依福地平共晶初步探索47-49
• 2.5.1 依福地平共晶設(shè)計與共晶配體選擇47-48
• 2.5.2 依福地平共晶實驗與結(jié)論48-49
• 2.6 本章小結(jié)49-51
• 3 鹽酸依福地平乙醇化物合成工藝研究51-57
• 3.1 鹽酸依福地平乙醇化物合成路線分析51-52
• 3.2 鹽酸依福地平乙醇化物合成工藝研究52-54
• 3.2.1 通入氯化氫速率的考察52-53
• 3.2.2 溶劑用量的考察53-54
• 3.3 實驗部分54-56
• 3.3.1 實驗試劑及儀器54-55
• 3.3.2 實驗部分55-56
• 3.4 本章小結(jié)56-57
• 4 結(jié)論與展望57-59
• 4.1 結(jié)論57-58
• 4.2 展望58-59
• 參考文獻59-63
• 附錄63-66
• 個人簡歷、在學(xué)期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及研究成果66-67
• 致謝67

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本文編號：737868