本文關(guān)鍵詞：3-氧代齊墩果酸及其聚乙二醇綴合物的微生物轉(zhuǎn)化

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【摘要】：3-氧代齊墩果酸是一種五環(huán)三萜類的天然產(chǎn)物,具有抗腫瘤和抗血管生成的活性,但其生物活性中等,溶解性差限制了其應(yīng)用,需對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,化學(xué)方法僅限于官能團(tuán)活化的位置的改造,而微生物轉(zhuǎn)化可以在其非官能團(tuán)活化位點(diǎn)引入新的官能團(tuán)。本課題采用微生物轉(zhuǎn)化與有機(jī)化學(xué)相結(jié)合的方法對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,以期得到結(jié)構(gòu)新穎、藥理活性更佳、溶解性更優(yōu)的先導(dǎo)化合物,為該類新藥的研發(fā)奠定基礎(chǔ)。有機(jī)化合物低水溶性一直是困擾微生物轉(zhuǎn)化的難題之一,聚乙二醇化是當(dāng)前藥物領(lǐng)域解決水溶性的常用手段之一,本課題將3-氧代齊墩果酸進(jìn)行聚乙二醇化,使原本疏水的有機(jī)底物在沒有任何助溶劑的情況下完全溶于水相發(fā)酵液。本課題采用土曲霉原變種AS 3.3935對(duì)3-氧代齊墩果酸及其聚乙二醇綴合物分別進(jìn)行微生物轉(zhuǎn)化,同時(shí)采用靜息細(xì)胞和生長(zhǎng)細(xì)胞兩種轉(zhuǎn)化方式進(jìn)行轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn),對(duì)生長(zhǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化3-氧代齊墩果酸進(jìn)行了工藝優(yōu)化,并確定了最佳投料量為以及最佳轉(zhuǎn)化時(shí)間。轉(zhuǎn)化3-氧代齊墩果酸共得到4種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物,其中2個(gè)為新化合物。轉(zhuǎn)化3-氧代齊墩果酸聚乙二醇綴合物得到1種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物,產(chǎn)物單一,收率明顯提高。本課題又對(duì)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物進(jìn)行了進(jìn)一步的化學(xué)衍生化。所得產(chǎn)物又進(jìn)行了抗腫瘤和α-葡萄糖苷酶抑制活性評(píng)價(jià),對(duì)于抗腫瘤活性,A環(huán)開環(huán)或擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物活性與3-氧代齊墩果酸相似,這說明A環(huán)開環(huán)或擴(kuò)環(huán)可以是該類化合物進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾的位點(diǎn)之一;對(duì)于α-葡萄糖苷酶抑制活性,A環(huán)開環(huán)或擴(kuò)環(huán)后活性大大降低,說明A環(huán)是α-葡萄糖苷酶抑制活性必需基團(tuán)。
【關(guān)鍵詞】：3-氧代齊墩果酸 微生物轉(zhuǎn)化 聚乙二醇 抗腫瘤 α-葡萄糖苷酶抑制
【學(xué)位授予單位】：天津科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R915
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-8
• 1 前言8-30
• 1.1 聚乙二醇8-11
• 1.1.1 聚乙二醇的概述8
• 1.1.2 聚乙二醇修飾藥物分子化合物的研究進(jìn)展8-10
• 1.1.3 聚乙二醇在微生物轉(zhuǎn)化方面的應(yīng)用10-11
• 1.1.4 聚乙二醇在其他方面的應(yīng)用11
• 1.2 微生物轉(zhuǎn)化11-19
• 1.2.1 微生物轉(zhuǎn)化的概述11-12
• 1.2.2 三萜類化合物微生物轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀12-19
• 1.3 3-氧代齊墩果酸19-28
• 1.3.1 3-氧代齊墩果酸的概述19-20
• 1.3.2 3-氧代齊墩果酸天然提取20
• 1.3.3 3-氧代齊墩果酸的微生物轉(zhuǎn)化合成20
• 1.3.4 3-氧代齊墩果酸的化學(xué)合成20-21
• 1.3.5 3-氧代齊墩果酸藥理活性21-22
• 1.3.6 3-氧代齊墩果酸研究進(jìn)展22-24
• 1.3.7 3-氧代齊墩果酸衍生物的研究進(jìn)展24-28
• 1.4 本課題的研究意義和內(nèi)容28-30
• 1.4.1 本課題的研究目的和意義28-29
• 1.4.2 本課題研究的主要內(nèi)容29-30
• 2 材料與方法30-39
• 2.1 實(shí)驗(yàn)材料30-32
• 2.1.1 試劑及原料30-31
• 2.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器31-32
• 2.1.3 實(shí)驗(yàn)菌種32
• 2.1.4 培養(yǎng)基32
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法32-39
• 2.2.1 底物的合成32-34
• 2.2.2 菌體培養(yǎng)34
• 2.2.3 3-氧代齊墩果酸轉(zhuǎn)化菌株的篩選34-35
• 2.2.4 生長(zhǎng)細(xì)胞和靜息細(xì)胞對(duì)3-氧代齊墩果酸轉(zhuǎn)化作用的比較35
• 2.2.5 3-氧代齊墩果酸生長(zhǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的規(guī)模制備35-36
• 2.2.6 3-氧代齊墩果酸底物最佳投料量和轉(zhuǎn)化時(shí)間的確定36
• 2.2.7 生長(zhǎng)細(xì)胞和靜息細(xì)胞對(duì)3-氧代齊墩果酸的聚乙二醇綴合物轉(zhuǎn)化比較36
• 2.2.8 3-氧代齊墩果酸聚乙二醇綴合物緩沖溶液中穩(wěn)定性的測(cè)試36
• 2.2.9 靜息細(xì)胞轉(zhuǎn)化3-氧代齊墩果酸聚乙二醇綴合物最佳轉(zhuǎn)化時(shí)間36
• 2.2.10 3-氧代齊墩果酸的聚乙二醇綴合物的靜息細(xì)胞轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的制備36
• 2.2.11 3-氧代齊墩果酸的聚乙二醇綴合物的靜息細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程監(jiān)測(cè)36-37
• 2.2.12 3-氧代齊墩果酸的生長(zhǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的衍生物的合成37
• 2.2.13 轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的抗腫瘤活性篩選37-38
• 2.2.14 α-葡萄糖苷酶抑制活性測(cè)定方法38-39
• 3 結(jié)果與討論39-68
• 3.1 3-氧代齊墩果酸的合成39
• 3.2 3-氧代齊墩果酸的聚乙二醇綴合物合成方法以及純化方法優(yōu)化結(jié)果39-41
• 3.3 3-氧代齊墩果酸轉(zhuǎn)化菌株篩選結(jié)果41-43
• 3.3.1 3-氧代齊墩果酸轉(zhuǎn)化菌株的TLC初篩41-42
• 3.3.2 3-氧代齊墩果酸轉(zhuǎn)化菌株的TLC復(fù)篩42-43
• 3.4 生長(zhǎng)細(xì)胞和靜息細(xì)胞對(duì)3-氧代齊墩果酸轉(zhuǎn)化作用的對(duì)比結(jié)果43-45
• 3.5 3-氧代齊墩果酸最佳轉(zhuǎn)化時(shí)間45-46
• 3.6 3-氧代齊墩果酸標(biāo)準(zhǔn)曲線的測(cè)定46-47
• 3.7 3-氧代齊墩果酸轉(zhuǎn)化底物最佳投料量47-48
• 3.8 生長(zhǎng)細(xì)胞和靜息細(xì)胞對(duì)3-氧代齊墩果酸的聚乙二醇綴合物轉(zhuǎn)化作用的比較結(jié)果48
• 3.9 3-氧代齊墩果酸聚乙二醇綴合物的穩(wěn)定性測(cè)試48-49
• 3.10 靜息細(xì)胞轉(zhuǎn)化3-氧代齊墩果酸聚乙二醇綴合物轉(zhuǎn)化時(shí)間的確定49-50
• 3.11 3-氧代齊墩果酸及其聚乙二醇綴合物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定50-63
• 3.11.1 轉(zhuǎn)化產(chǎn)物3,4-內(nèi)酯-3-羰基-13,28-內(nèi)酯齊墩果酸(1)的結(jié)構(gòu)鑒定50-53
• 3.11.2 轉(zhuǎn)化產(chǎn)物3,4-開環(huán)-3,28-二羧基-4-羥基齊墩果酸(2)的結(jié)構(gòu)鑒定53-55
• 3.11.3 轉(zhuǎn)化產(chǎn)物3,4-開環(huán)-3-甲酯-4-羥基齊墩果酸(3)的結(jié)構(gòu)鑒定55-59
• 3.11.4 轉(zhuǎn)化產(chǎn)物3,4-內(nèi)酯-3-氧代齊墩果酸(4)的結(jié)構(gòu)鑒定59-60
• 3.11.5 3-氧代齊墩果酸聚乙二醇綴合物靜息細(xì)胞轉(zhuǎn)化產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定60-63
• 3.12 3-氧代齊墩果酸生長(zhǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化產(chǎn)物衍生物的合成結(jié)果63
• 3.13 轉(zhuǎn)化產(chǎn)物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性測(cè)試結(jié)果以及分析63-65
• 3.14 α-葡萄糖苷酶抑制活性測(cè)試結(jié)果及分析65-66
• 3.15 土曲霉原變種AS 3.3935轉(zhuǎn)化3-氧代齊墩果酸及其聚乙二醇綴合物總結(jié)66-68
• 4 結(jié)論68-69
• 5 展望69-70
• 6 參考文獻(xiàn)70-77
• 7 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表論文情況77-78
• 8 致謝78-79
• 附錄79-80

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