發(fā)布時(shí)間：2017-08-19 05:07

  本文關(guān)鍵詞：琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的研制

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【摘要】：目的:高血壓是心血管疾病中使老年人致死致殘的頭號(hào)殺手,世界衛(wèi)生組織指出,預(yù)計(jì)到2020年,因以高血壓為首的心血管疾病而導(dǎo)致死亡的人數(shù)占全國(guó)總死亡人數(shù)的79%,高血壓及其誘發(fā)癥嚴(yán)重的威脅了人類的生命健康。琥珀酸美托洛爾為劑量依賴型的β1受體阻滯劑,緩釋制劑血藥濃度峰值低于同劑量的普通制劑較多,每天口服一次即可獲得24小時(shí)內(nèi)持續(xù)的β1受體阻滯作用,使該劑型的β1受體選擇性明顯提高。目前市售的緩釋片劑為瑞典阿斯利康公司的倍他樂(lè)克。本研究的目的是研制琥珀酸美托洛爾的緩釋膠囊,由于省去了壓片的繁瑣過(guò)程,與緩釋片相比具有更簡(jiǎn)單的制備工藝,又防止了壓片過(guò)程中對(duì)緩釋微丸造成的破壞。增加了藥物的生物利用度,降低了不良反應(yīng)發(fā)生率,提高了患者的順應(yīng)性。方法:1琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的制備:以上藥率為指標(biāo),對(duì)粘合劑的種類進(jìn)行單因素考察,確定上藥層包衣液的最佳處方。以上藥率為指標(biāo)并通過(guò)觀察微丸的流化狀態(tài),經(jīng)過(guò)反復(fù)的預(yù)實(shí)驗(yàn),以進(jìn)風(fēng)量,噴霧壓力,物料溫度和噴液速度為考察因素,篩選最佳設(shè)備參數(shù)。以釋放度為考察指標(biāo),分別對(duì)緩釋包衣材料,致孔劑,增塑劑的種類進(jìn)行單因素考察。采用三因素三水平的正交試驗(yàn),以釋放度為考察指標(biāo),確定增塑劑的用量,致孔劑的用量和緩釋包衣增重,篩選出緩釋層包衣液的最佳處方和緩釋包衣增重。以釋放度為考察指標(biāo),對(duì)空白丸芯的種類進(jìn)行單因素考察,選擇最佳空白丸芯。2對(duì)自制的琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊進(jìn)行質(zhì)量控制研究:建立紫外分光光度法來(lái)測(cè)定琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的體外釋放度,進(jìn)行方法學(xué)考察。建立高效液相色譜法測(cè)定其含量及含量均勻度,進(jìn)行方法學(xué)考察。以最佳處方和最佳工藝制備琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊,以外觀,釋放度和含量為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)制劑進(jìn)行影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn),考察制劑穩(wěn)定性。3生物利用度研究:本試驗(yàn)以Beagle犬為受試動(dòng)物,市售的琥珀酸美托洛爾緩釋片(倍他樂(lè)克)為參比制劑,采用雙制劑兩周期交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),建立高效液相色譜法測(cè)定血藥濃度,研究其藥物動(dòng)力學(xué),相對(duì)生物利用度,生物等效性和體內(nèi)外相關(guān)性。結(jié)果:1通過(guò)單因素考察確定了上藥層包衣液的最佳處方:上藥層包衣液的處方:空白MCC微丸300g琥珀酸美托洛爾(MS)300gHPMC E10 24g水 1200g工藝:取處方量的HPMC E10,用處方量的水溶解,過(guò)100目篩,加入處方量的MS,攪拌使溶解。通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)確定了緩釋層包衣液的最佳處方:含藥微丸150g乙基纖維素45g檸檬酸三乙酯9gHPMCE5 9g95%乙醇1350g水 270g工藝:取處方量的乙基纖維素與檸檬酸三乙酯用750ml 95%乙醇溶解,HPMCE5用375ml 95%乙醇溶解,將兩種溶液充分混合后加入剩余的95%乙醇,用磁力攪拌器充分混合。通過(guò)對(duì)緩釋微丸釋放度的考察結(jié)果分析,選擇MCC微丸作為空白丸芯。通過(guò)多次預(yù)實(shí)驗(yàn)確定了流化床參數(shù):進(jìn)風(fēng)量85m3.h-1噴霧壓力1.4Kg/cm2物料溫度35℃-36℃噴液速度0.75ml/min2建立了紫外分光光度法測(cè)定琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的釋放度。以p H6.8的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì),檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm,輔料無(wú)影響。濃度在12.5μg.ml-1-200μg.ml-1之間,MS的吸光度A與濃度C之間有良好的線性關(guān)系,回收率,精密度均符合要求,此方法可用于琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的釋放度測(cè)定。3建立了HPLC法測(cè)定琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的含量,含量均勻度。檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm,輔料無(wú)影響,濃度在12.5μg.ml-1-200μg.ml-1范圍內(nèi),琥珀酸美托洛爾溶液的濃度和峰面積有良好的線性關(guān)系,回收率,精密度均符合要求,此方法可用于琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的含量測(cè)定。4對(duì)自制膠囊劑的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。自制緩釋膠囊在40℃,照度為4500±500Ls以及加速條件下外觀,含量,釋放度均無(wú)明顯變化,60℃條件下外觀含量無(wú)明顯變化,但第10天的最終釋藥量略減約為85%,在相對(duì)濕度75%及92.5%條件下放置5天和10天之后,膠囊表面稍顯濕軟,但吸濕度均小于1%,釋放速率均加快,4h和8h累積釋放量超限,但含量均符合要求,本制劑要避免高溫,防潮儲(chǔ)存。5建立了HPLC法測(cè)定血漿中琥珀酸美托洛爾的濃度,檢測(cè)波長(zhǎng)為274nm,血漿不影響主藥測(cè)定,在濃度5 ng·m L-1~160 ng·m L-1范圍內(nèi),線性關(guān)系良好,回收率,精密度均符合要求,自制制劑的相對(duì)生物利用度為90.04%,體內(nèi)外相關(guān)性良好(γ=0.9678)。結(jié)論:琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊與緩釋片相比具有更簡(jiǎn)單的制備工藝,防止了壓片過(guò)程中對(duì)緩釋微丸造成的破壞。藥物在體內(nèi)以多單元釋放,與胃腸道的接觸更廣泛,防止局部藥物濃度過(guò)高對(duì)胃腸道產(chǎn)生的強(qiáng)烈刺激,可達(dá)緩釋效果。建立了含量測(cè)定及釋放度測(cè)定方法。穩(wěn)定性試驗(yàn)表明琥珀酸美托洛爾緩釋膠囊的保存應(yīng)避免高溫注意防潮。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)顯示自制制劑與參比制劑相比,Tmax和AUC0-∞有所降低,Cmax有所增加,相對(duì)生物利用度較高(90.04%),體內(nèi)外相關(guān)性良好(γ=0.9678)。
【關(guān)鍵詞】：緩釋膠囊 琥珀酸美托洛爾 微丸 穩(wěn)定性 藥物動(dòng)力學(xué) 生物利用度
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-13
• 英文縮寫13-14
• 引言14-15
• 第一部分 琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的制備及處方工藝考察15-42
• 前言15
• 材料與方法15-23
• 結(jié)果23-28
• 附圖28-33
• 附表33-39
• 討論39
• 小結(jié)39-40
• 參考文獻(xiàn)40-42
• 第二部分 琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊的質(zhì)量研究42-57
• 前言42
• 材料與方法42-46
• 結(jié)果46-49
• 附圖49-52
• 附表52-56
• 討論56
• 小結(jié)56-57
• 第三部分 琥珀酸美托洛爾微丸緩釋膠囊體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究57-75
• 前言57
• 材料與方法57-62
• 結(jié)果62-65
• 附圖65-67
• 附表67-73
• 討論73
• 小結(jié)73-74
• 參考文獻(xiàn)74-75
• 結(jié)論75-76
• 綜述 高血壓治療藥物的研究進(jìn)展76-84
• 參考文獻(xiàn)82-84
• 致謝84-85
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷85

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本文編號(hào)：698818