發(fā)布時(shí)間：2017-08-11 23:31

  本文關(guān)鍵詞：阿霉素對(duì)斑馬魚(yú)心臟毒性的評(píng)估及機(jī)制探索

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【摘要】：目的 :通過(guò)觀測(cè)阿霉素致斑馬魚(yú)胚胎產(chǎn)生心臟毒性的表型,及聯(lián)用右丙亞胺保護(hù)劑,建立實(shí)驗(yàn)室心臟毒性藥物評(píng)價(jià)及研究的模型。方法:選擇受精后24 h的AB系野生型斑馬魚(yú)胚胎,分別暴露于不同濃度的阿霉素中后,選擇心臟毒性表型最明顯的阿霉素濃度,將其分別聯(lián)用或不聯(lián)用右丙亞胺作用48 h。在斑馬魚(yú)胚胎發(fā)育至受精后72 h時(shí),在顯微鏡下觀察其心血管系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)改變,記錄心率變化,并分別抽提斑馬魚(yú)胚胎RNA,檢測(cè)心臟發(fā)育相關(guān)基因及氧化、抗氧化相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果:隨著阿霉素濃度的升高,斑馬魚(yú)出現(xiàn)了如胚胎發(fā)育畸形、心包水腫等改變,且死亡率升高,心臟毒性表型最明顯的阿霉素濃度為64.40μmol/L,而聯(lián)用右丙亞胺(130.47μmol/L、260.93μmol/L)則可有效挽救阿霉素對(duì)斑馬魚(yú)心臟的毒性作用,并可分別將其胚胎生存率由35%顯著提升至90%和88.3%(P0.001)。通過(guò)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)檢測(cè)斑馬魚(yú)心臟發(fā)育相關(guān)基因NK2轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因5、心肌肌球蛋白輕鏈2、心房肌球蛋白重鏈、心室肌球蛋白重鏈,均未發(fā)現(xiàn)顯著改變。檢測(cè)氧化抗氧化指標(biāo)后發(fā)現(xiàn),64.40μmol/L的阿霉素可致斑馬魚(yú)胚胎丙二醛含量顯著上升(P0.001),超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性則明顯下降(P0.001),而右丙亞胺可有效清除丙二醛并恢復(fù)SOD活性。結(jié)論:成功建立了斑馬魚(yú)評(píng)價(jià)心臟毒藥物的模型。阿霉素對(duì)斑馬魚(yú)胚胎的心臟毒性呈濃度依賴性增加,且與斑馬魚(yú)胚胎死亡率亦呈正相關(guān),而右丙亞胺則可有效挽救阿霉素致斑馬魚(yú)胚胎的心臟毒性,并降低其死亡率,且此作用與斑馬魚(yú)心臟發(fā)育相關(guān)基因無(wú)關(guān),但與氧化及抗氧化通路有明顯的相關(guān)性。
【作者單位】： 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院血液科;
【關(guān)鍵詞】： 斑馬魚(yú)模型 阿霉素 右丙亞胺 心臟毒性
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470312) 上海市科委重大項(xiàng)目(14411950704)
【分類號(hào)】：R965
【正文快照】： 斑馬魚(yú)作為一種新型且頗有前景的脊椎動(dòng)物模型,已被廣泛應(yīng)用于如癌基因[1]、心血管疾病[2]及再生醫(yī)學(xué)[3]等許多領(lǐng)域。因其身體透明,可直接觀測(cè)活體心血管系統(tǒng)的表型改變,并進(jìn)行高通量的藥物篩選;同時(shí),在基因水平上,其基因組與人類間的保守性高達(dá)85%;而在蛋白質(zhì)水平上,其關(guān)鍵部，

本文編號(hào)：658752