本文關(guān)鍵詞：阿維巴坦和他唑巴坦的合成工藝研究

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【摘要】：本課題研究了首例新型長(zhǎng)效p-內(nèi)酰胺酶抑制劑-阿維巴坦的全合成工藝,并對(duì)目前應(yīng)用最廣泛的p-內(nèi)酰酶抑制劑-他唑巴坦的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化。主要工作如下：1、本文完成了阿維巴坦的全合成及初步優(yōu)化工作。本文以含天然手性的L-焦谷氨酸為起始原料降低了合成難度；本文用硫葉立德開環(huán)增碳避免了重氮甲烷增碳存在的安全隱患；本文用芐氧胺鹽酸鹽直接氯代縮合,避免鹽酸氯代時(shí)保護(hù)基易酸解的缺陷,使單步收率達(dá)到95%；本文采用相轉(zhuǎn)移催化合成哌啶環(huán)系的方法有效縮短了反應(yīng)時(shí)間；本文深入研究了酮肟還原核心步驟反應(yīng)理論及影響因素,同時(shí)用三叔丁基氫化鋁鋰催化還原,使主副異構(gòu)體比例有所提高,本文給出了新路線解決手性問題,并得以實(shí)施；本文采用飽和氨甲醇溶液氨解脫保護(hù),避免了氨水脫保護(hù)時(shí)水相的部分產(chǎn)品損失問題,使單步收率達(dá)到95%；本文用CDI合成縮脲環(huán),解決了三光氣合環(huán)時(shí)的二聚問題,使合環(huán)單步收率有所提高；本文用鈀碳?xì)錃夂腿趸?吡啶復(fù)合物同時(shí)進(jìn)行脫芐磺化反應(yīng)縮短了反應(yīng)周期。2、本文立足他唑巴坦傳統(tǒng)工藝,以6-APA為原料對(duì)其全合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化,總收率達(dá)16%。本文對(duì)鹵化、亞砜化、酯化、去鹵化反應(yīng)條進(jìn)行優(yōu)化,使四步收率達(dá)到66%,本文用雙氧水-二氧化硒催化氧化,使亞砜化反應(yīng)更溫和,反應(yīng)粗收率達(dá)到90%以上。本文用溴-亞硝酰正離子兩相反應(yīng)進(jìn)行合環(huán),解決了鹵化銅合環(huán)時(shí)反應(yīng)不完全、引入重金屬等問題。本文建立了熱重排開環(huán)、鹵化環(huán)化及疊氮取代反應(yīng)的液相條件。同時(shí)作者采用添加相轉(zhuǎn)移催化劑的方法使鹵化環(huán)化反應(yīng)時(shí)間由6h縮短為4 h。本文提出采用疊氮季銨鹽進(jìn)行親核取代的方法,并得以實(shí)施。
【關(guān)鍵詞】：抗生素 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 他唑巴坦 阿維巴坦
【學(xué)位授予單位】：北京化工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-17
• 第一章 緒論17-37
• 1.1 抗生素簡(jiǎn)介17-20
• 1.1.1 抗生素的起源與發(fā)展17-18
• 1.1.2 抗生素的分類18-20
• 1.1.3 抗生素的作用機(jī)制20
• 1.2 細(xì)菌的耐藥性及其機(jī)制20-21
• 1.3 β-內(nèi)酰胺酶21-23
• 1.3.1 β-內(nèi)酰胺酶的發(fā)現(xiàn)21
• 1.3.2 β-內(nèi)酰胺酶的分類21-22
• 1.3.3 β-內(nèi)酰胺酶的作用機(jī)制22-23
• 1.4 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑23-26
• 1.4.1 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑簡(jiǎn)介23
• 1.4.2 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的分類23-24
• 1.4.3 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機(jī)制24-26
• 1.5 阿維巴坦26-31
• 1.5.1 阿維巴坦簡(jiǎn)介26
• 1.5.2 阿維巴坦的合成研究現(xiàn)狀26-31
• 1.6 他唑巴坦31-35
• 1.6.1 他唑巴坦簡(jiǎn)介31
• 1.6.2 他唑巴坦的應(yīng)用31
• 1.6.3 他唑巴坦合成工藝的研究現(xiàn)狀31-35
• 1.7 本課題研究的目的和意義35-37
• 第二章 阿維巴坦的合成37-47
• 2.1 阿維巴坦的合成路線37-39
• 2.1.1 合成路線設(shè)計(jì)37-38
• 2.1.2 合成路線分析38-39
• 2.2 主要試劑及儀器設(shè)備39-41
• 2.2.1 主要試劑39-40
• 2.2.2 主要器材設(shè)備40-41
• 2.3 阿維巴坦的合成41-47
• 2.3.1 合成(2S)-N-叔丁氧羰基焦谷氨酸-α-芐酯中間體(化合物I_1)41-42
• 2.3.2 合成β-酮基锍摀內(nèi)鹽中間體(化合物I_2)42
• 2.3.3 合成α-氯代-γ'-甲酸芐酯酮肟中間體(化合物I_3)42-43
• 2.3.4 合成γ-甲酸芐酯-β-哌啶芐氧酮肟中間體(化合物I_4)43
• 2.3.5 合成哌啶-β'-芐氧氨基-α-甲酸酯中間體(化合物I_5)43-45
• 2.3.6 合成哌啶-β'-芐氧氨基-α-甲酰胺中間體(化合物I_6)45
• 2.3.7 合成α'-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-α-甲酰胺中間體(化合物I_7)45-46
• 2.3.8 合成阿維巴坦酸終產(chǎn)物(化合物I_8)46-47
• 第三章 阿維巴坦實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論47-59
• 3.1 Bzl保護(hù)、Boc保護(hù)及硫葉立德開環(huán)反應(yīng)47-49
• 3.1.1 N-Boc-L-pGlu-Bzl的合成47-48
• 3.1.2 硫葉立德中間體的合成48-49
• 3.2 氯代縮合、脫Boc保護(hù)及合環(huán)反應(yīng)49-53
• 3.2.1 氯代縮合反應(yīng)49-51
• 3.2.2 脫Boc反應(yīng)51-52
• 3.2.3 合環(huán)反應(yīng)52-53
• 3.3 酮肟還原反應(yīng)53-55
• 3.4 氨解、縮脲及脫芐磺化反應(yīng)55-59
• 3.4.1 氨解反應(yīng)55-56
• 3.4.2 縮脲反應(yīng)56-57
• 3.4.3 脫芐磺化反應(yīng)57-59
• 第四章 他唑巴坦工藝的優(yōu)化59-69
• 4.1 他唑巴坦工藝路線59-60
• 4.1.1 他唑巴坦的合成路線59
• 4.1.2 他唑巴坦的路線分析59-60
• 4.2 主要試劑及儀器設(shè)備60-61
• 4.3 他唑巴坦的合成61-69
• 4.3.1 溴代青霉烷酸的合成(制備化合物C_1)61-62
• 4.3.2 溴代青霉亞砜酸的合成(制備化合物C_2)62
• 4.3.3 溴代青霉亞砜酸二苯甲酯的合成(制備化合物C_3)62-63
• 4.3.4 青霉亞砜酸二苯甲酯脫溴物的合成(制備化合物C_4)63-64
• 4.3.5 脫溴青酶亞砜酯MBT開環(huán)物的合成(制備化合物C_5)64
• 4.3.6 β-氯甲基化青霉烷酸二苯甲酯的合成(制備化合物C_6)64-65
• 4.3.7 β-疊氮甲基化青霉烷酸二苯甲酯的合成(制備化合物C_7)65
• 4.3.8 β-疊氮甲基化青霉烷砜二苯甲酯的合成(制備化合物C_8)65-66
• 4.3.9 β-三氮唑基青霉烷砜二苯甲酯的合成(制備化合物C_9)66-67
• 4.3.10 他唑巴坦酸的合成(制備化合物C_(10))67-69
• 第五章 他唑巴坦實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論69-83
• 5.1 鹵化、亞砜化、酯化及去鹵化工序69-74
• 5.1.1 影響鹵化工序的因素69-70
• 5.1.2 影響亞砜化工序的因素70-72
• 5.1.3 酯化工序的影響因素72
• 5.1.4 去鹵化工序的影響因素72-74
• 5.2 熱重排去環(huán)化、鹵化環(huán)化及疊氮化反應(yīng)74-82
• 5.2.1 熱重排去環(huán)化工序機(jī)制及影響因素74-76
• 5.2.2 鹵化環(huán)化工序機(jī)制及影響因素76-79
• 5.2.3 疊氮化工序機(jī)制及影響因素79-82
• 5.3 砜化、合唑環(huán)及酯的水解82-83
• 5.3.1 砜化反應(yīng)的影響因素82
• 5.3.2 合環(huán)、脫保護(hù)的影響因素82-83
• 第六章 結(jié)論與展望83-85
• 6.1 結(jié)論83-84
• 6.2 展望84-85
• 參考文獻(xiàn)85-89
• 附錄89-109
• 致謝109-111
• 研究成果和發(fā)表的學(xué)術(shù)論文111-113
• 作者及導(dǎo)師簡(jiǎn)介113-114
• 附件114-115

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：633002