本文關(guān)鍵詞：2-取代吲哚啉及螺環(huán)氧化吲哚的咪唑鹽類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)、合成及抗腫瘤活性研究

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【摘要】：癌癥作為高發(fā)病率和高致死率的疾病,嚴(yán)重危害著人們的健康。因此,開(kāi)發(fā)具有良好抗腫瘤活性的藥物是藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。迄今為止,化學(xué)家們從天然藥物中分離并發(fā)現(xiàn)了許多具有藥物活性的天然產(chǎn)物,其中具有吲哚及咪唑結(jié)構(gòu)單元的衍生物顯示出優(yōu)良的抗腫瘤活性。本論文合成了結(jié)構(gòu)新穎的吲哚啉-咪唑鹽及螺環(huán)氧化吲哚-咪唑鹽兩個(gè)類(lèi)型的化合物,并且對(duì)所有合成的化合物進(jìn)行了抗腫瘤細(xì)胞毒活性研究,以期發(fā)現(xiàn)高選擇性、高效率、結(jié)構(gòu)新穎的抗腫瘤先導(dǎo)化合物。 本論文由三個(gè)章節(jié)構(gòu)成。 第一章簡(jiǎn)要敘述了螺環(huán)氧化吲哚、吲哚啉及咪唑衍生物的生物活性研究進(jìn)展。 第二章完成了4個(gè)系列共25個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的吲哚啉-咪唑鹽化合物的設(shè)計(jì)合成,通過(guò)對(duì)其進(jìn)行體外抗腫瘤活性篩選,發(fā)現(xiàn)這些咪唑鹽化合物大多數(shù)具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性,并且對(duì)白血病細(xì)胞HL-60具有明顯的選擇性,如化合物b21、b25、b26、 b28、b32。其中具有萘甲�；〈�2-甲基苯并咪唑鹽化合物b25,對(duì)五種腫瘤細(xì)胞的IC50為0.24-1.18μM,明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥物順鉑DDP。 第三章以靛紅和肉桂酸為起始原料,將靛紅進(jìn)行甲基保護(hù),肉桂酸轉(zhuǎn)化成肉桂醛,再將兩者與脯氨酸經(jīng)過(guò)1,3-偶極環(huán)加成一鍋法反應(yīng),形成螺環(huán)氧化吲哚,再經(jīng)過(guò)羥基活化與咪唑化合物雜合及與溴代物成鹽,最終合成得到了22個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的螺環(huán)氧化吲哚-咪唑鹽化合物,結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR、13C-NMR、HR-MS、IR、X-ray等確定�？鼓[瘤及抗菌活性篩選正在進(jìn)行中。 本論文設(shè)計(jì)合成了總計(jì)47個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的化合物,生物活性研究顯示大部分化合物表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性。在本論文工作的基礎(chǔ)上,預(yù)計(jì)通過(guò)進(jìn)一步的構(gòu)效分析來(lái)完成吲哚-咪唑鹽系列化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,并更加深入的進(jìn)行藥理機(jī)制研究,為發(fā)現(xiàn)具有良好生物活性的先導(dǎo)化合物奠定基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：吲哚啉 螺環(huán)氧化吲哚 咪唑鹽 抗腫瘤活性
【學(xué)位授予單位】：云南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要3-4
• Abstract4-9
• 第一章 螺環(huán)氧化吲哚、吲哚啉及咪唑衍生物的研究進(jìn)展9-51
• 1.1 前言9
• 1.2 螺環(huán)氧化吲哚衍生物9-25
• 1.2.1 螺環(huán)氧化吲哚衍生物的生物活性研究11-20
• 1.2.1.1 抗腫瘤活性11-13
• 1.2.1.2 抗菌活性13
• 1.2.1.3 抗炎活性13-16
• 1.2.1.4 神經(jīng)系統(tǒng)作用活性16-18
• 1.2.1.5 抗瘧原蟲(chóng)活性18-19
• 1.2.1.6 淀粉水解酶抑制活性19-20
• 1.2.1.7 抗結(jié)核活性20
• 1.2.2 螺環(huán)氧化吲哚衍生物的合成研究20-25
• 1.2.2.1 偶極環(huán)加成反應(yīng)合成21-22
• 1.2.2.2 多組分一鍋法合成22-24
• 1.2.2.3 不對(duì)稱(chēng)2+2環(huán)加成24
• 1.2.2.4 D-A反應(yīng)構(gòu)筑六元螺環(huán)氧化吲哚24-25
• 1.3 吲哚啉衍生物的生物活性研究25-28
• 1.3.1 SIRT2抑制活性25-26
• 1.3.2 NF-κB蛋白通路抑制活性26-27
• 1.3.3 其它抗腫瘤活性制劑27-28
• 1.4 咪唑類(lèi)衍生物的抗腫瘤活性研究28-37
• 1.4.1 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡活性30
• 1.4.2 PI3K激酶抑制活性30-33
• 1.4.3 血管生成素VEGF抑制活性33-34
• 1.4.4 以咪唑作為金屬配合物的活性34-35
• 1.4.5 本課題組對(duì)咪唑鹽的研究35-37
• 1.5 小結(jié)與展望37-38
• 1.6 參考文獻(xiàn)38-51
• 第二章 2-取代吲哚啉-咪唑鹽的合成及抗腫瘤活性研究51-89
• 2.1 前言51-52
• 2.2 設(shè)計(jì)合成52-54
• 2.2.1 合成分析52-53
• 2.2.2 合成路線(xiàn)53-54
• 2.3 結(jié)果與討論54-67
• 2.3.1 合成方面54-59
• 2.3.1.1 中間體3的合成54-55
• 2.3.1.2 吲哚啉咪唑鹽的合成55-59
• 2.3.1.3 X-ray結(jié)構(gòu)表征59
• 2.3.2 體外細(xì)胞毒活性與構(gòu)效關(guān)系59-67
• 2.3.2.1 體外抗腫瘤細(xì)胞毒活性篩選59-61
• 2.3.2.2 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期分析61-63
• 2.3.2.3 構(gòu)效關(guān)系分析63-66
• 2.3.2.4 分子對(duì)接模擬66-67
• 2.4 結(jié)論67-68
• 2.5 實(shí)驗(yàn)部分68-85
• 2.5.1 儀器與試劑68
• 2.5.2 化合物的合成68-85
• 2.5.2.1 化合物b3的合成68-69
• 2.5.2.2 咪唑雜合物b4-b7的合成69-72
• 2.5.2.3 咪唑鹽b8-b32的合成72-85
• 2.6 本章小結(jié)與研究展望85
• 2.7 參考文獻(xiàn)85-89
• 第三章 螺環(huán)氧化吲哚-咪唑鹽的合成研究89-133
• 3.1 前言89-90
• 3.2 設(shè)計(jì)合成90-93
• 3.2.1 合成分析90-92
• 3.2.2 合成路線(xiàn)92-93
• 3.3 結(jié)果與討論93-103
• 3.3.1 合成方面93-101
• 3.3.1.1 DIBAL-H還原93-94
• 3.3.1.2 1,3-偶極環(huán)加成構(gòu)建中間體c8、c994-95
• 3.3.1.3 螺環(huán)氧化吲哚-咪唑雜合物的合成95
• 3.3.1.4 螺環(huán)氧化吲哚-咪唑鹽的合成95-100
• 3.3.1.5 x-ray結(jié)構(gòu)表征100-101
• 3.3.2 分子對(duì)接模擬101-103
• 3.4 結(jié)論103
• 3.5 實(shí)驗(yàn)部分103-125
• 3.5.1 儀器與試劑103
• 3.5.2 化合物的合成103-125
• 3.5.2.1 N-甲基化靛紅c2的合成103-104
• 3.5.2.2 肉桂酸衍生物c4、c5、c7的合成104-106
• 3.5.2.3 [3+2]環(huán)化產(chǎn)物c8、c9的合成106-107
• 3.5.2.4 羥基化合物c10、c11及其甲磺酸酯化產(chǎn)物c12、c13的合成107-109
• 3.5.2.5 咪唑雜合物c14-c17的合成109-111
• 3.5.2.6 咪唑鹽化合物c18-c39的合成111-125
• 3.6 本章小結(jié)與研究展望125-129
• 3.7 參考文獻(xiàn)129-133
• 附錄133-173
• 攻讀碩士學(xué)位期間完成的科研成果173-175
• 致謝175

【共引文獻(xiàn)】

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