本文關(guān)鍵詞：天然產(chǎn)物雷帕霉素的分離純化及其衍生物依維莫司合成工藝研究

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【摘要】：雷帕霉素(Rapamycin),一種具有多效應(yīng)作用的天然產(chǎn)物,為新型強(qiáng)效免疫抑制類(lèi)藥物。然而,因其大環(huán)內(nèi)酯的化學(xué)不穩(wěn)定性和低水溶性,其臨床開(kāi)發(fā)受到極大限制。因此,開(kāi)發(fā)出生物活性相當(dāng)或更好、具有更優(yōu)藥理學(xué)性質(zhì)的雷帕霉素衍生物具有重要意義。近年來(lái)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和修飾,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其抗增殖、抗腫瘤活性、神經(jīng)保護(hù)和抗衰老等作用。雷帕霉素及其衍生物以其多效應(yīng)、高效、獨(dú)特的作用方式、新穎的大環(huán)結(jié)構(gòu)以及低毒性引起醫(yī)藥界的極大重視,特別是其優(yōu)異的抗腫瘤活性使其成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。全文主要分為以下兩個(gè)部分。第一部分:雷帕霉素發(fā)酵液粗提物的分離純化,采用硅膠柱層析的方法對(duì)雷帕霉素發(fā)酵液粗提物進(jìn)行分離純化條件優(yōu)化,經(jīng)重結(jié)晶得到合格的雷帕霉素產(chǎn)品;此外,雷帕霉素作為合成衍生物依維莫司起始原料,我們分別從外觀(guān)性狀、含水量、熾灼殘?jiān)�、高效液相色譜法測(cè)定含量等方面建立了它的質(zhì)量控制方法,確保了合成工藝的穩(wěn)定性。第二部分:天然產(chǎn)物雷帕霉素衍生物依維莫司的合成工藝研究。首先,通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)現(xiàn)有合成路線(xiàn)的試驗(yàn)過(guò)程中,優(yōu)化出了一種選擇性合成28位TMS保護(hù)雷帕霉素的方法,為雷帕霉素40位單取代衍生物的合成提供了一種行之有效的方法,具有較高的應(yīng)用價(jià)值�？偨Y(jié)報(bào)道的四種依維莫司合成方法,發(fā)現(xiàn)工藝產(chǎn)率低,成本高,可操作性差,不適合工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。為了開(kāi)發(fā)一種適合工業(yè)化生產(chǎn)依維莫司的新工藝,我們嘗試不同的活性酯類(lèi)對(duì)雷帕霉素進(jìn)行衍生化,發(fā)現(xiàn)采用帶保護(hù)基的乙二醇三氟甲磺酸酯與雷帕霉素反應(yīng)的活性高、穩(wěn)定性好。通過(guò)改變乙二醇另外一端的羥基保護(hù)基,優(yōu)選出四氫吡喃-2-基代替硅醚類(lèi)保護(hù)基,形成的活性酯2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基三氟甲磺酸酯具有提高反應(yīng)選擇性、簡(jiǎn)化反應(yīng)后處理、提高收率等優(yōu)點(diǎn)�；钚怎ピ谟袡C(jī)堿作用下與雷帕霉素縮合,反應(yīng)條件經(jīng)優(yōu)化后,中間體粗品HPLC純度為93.0%,中間體粗品直接在0℃、無(wú)水四氫呋喃為溶劑以及0.5 N硫酸條件下脫除縮醛保護(hù)基得到產(chǎn)物依維莫司粗品,HPLC純度達(dá)到80.0%。產(chǎn)物粗品采用高壓制備系統(tǒng)經(jīng)正相,反相先后分離得到純度99.0%以上,單雜0.3%以下的合格產(chǎn)品,經(jīng)熔點(diǎn)、LC/MS、1HNMR、13CNMR表征確認(rèn)。新工藝總收率達(dá)到66.3%。最后對(duì)依維莫司有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行合成及分析,取得了較理想的結(jié)果。開(kāi)發(fā)的依維莫司合成新工藝具有反應(yīng)條件溫和,收率提高,成本降低,后處理簡(jiǎn)單,可操作性強(qiáng),工藝放大穩(wěn)定的特點(diǎn),具有工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：天然產(chǎn)物 雷帕霉素 分離純化 依維莫司 合成工藝
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要7-9
• Abstract9-11
• 綜述11-20
• 1 引言11-12
• 2 天然產(chǎn)物雷帕霉素及其衍生物的研究進(jìn)展12-18
• 2.1 天然產(chǎn)物雷帕霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)13-14
• 2.2 天然產(chǎn)物雷帕霉素及其衍生物的作用機(jī)制14
• 2.3 天然產(chǎn)物雷帕霉素及其衍生物的多效應(yīng)作用14-15
• 2.3.1 抗真菌作用14-15
• 2.3.2 免疫抑制作用15
• 2.3.3 抗腫瘤作用15
• 2.3.4 其他新作用15
• 2.4 天然產(chǎn)物雷帕霉素的生物合成15-16
• 2.5 天然產(chǎn)物雷帕霉素衍生物研究現(xiàn)狀16-18
• 2.5.1 依維莫司（Everolimus）17
• 2.5.2 替西羅莫司（Temsirolimus，CCI-779）17
• 2.5.3 40-(二甲基亞膦酰)-雷帕霉素(Deforolimus，AP23573)17
• 2.5.4 佐他莫司（Zotarolimus）17-18
• 3 本課題的研究目的與意義18
• 4 本課題的研究目標(biāo)與內(nèi)容18-20
• 第一部分 雷帕霉素的分離純化及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立20-32
• 1 雷帕霉素的分離純化20-25
• 1.1 儀器與試藥20-21
• 1.2 方法與結(jié)果21-23
• 1.2.1 預(yù)試驗(yàn)21
• 1.2.2 分離條件優(yōu)化21-23
• 1.2.3 重結(jié)晶23
• 1.3 實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程23-24
• 1.4 小結(jié)24-25
• 2 雷帕霉素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立25-32
• 2.1 外觀(guān)性狀25
• 2.2 熔點(diǎn)25
• 2.3 卡爾費(fèi)休法（Karl Fischer）測(cè)定雷帕霉素的含水量25-26
• 2.3.1 儀器與試藥25
• 2.3.2 方法與結(jié)果25-26
• 2.3.3 小結(jié)26
• 2.4 熾灼殘?jiān)?/span>26-27
• 2.4.1 儀器與試藥26
• 2.4.2 方法與結(jié)果26-27
• 2.4.3 小結(jié)27
• 2.5 高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定雷帕霉素的含量27-32
• 2.5.1 材料27
• 2.5.2 方法與結(jié)果27-30
• 2.5.3 討論與小結(jié)30-32
• 第二部分 依維莫司的合成工藝研究32-70
• 1 現(xiàn)有合成路線(xiàn)的試驗(yàn)與分析32-41
• 1.1 A-1 路線(xiàn)32-33
• 1.2 A-2 路線(xiàn)33-38
• 1.2.1 28位TMS保護(hù)雷帕霉素的選擇性合成方法34-35
• 1.2.2 反應(yīng)機(jī)理分析35-36
• 1.2.3 反應(yīng)條件優(yōu)化36-38
• 1.2.4 A-2 路線(xiàn)的缺陷38
• 1.3 A-3 路線(xiàn)38-39
• 1.4 B路線(xiàn)39-40
• 1.5 小結(jié)40-41
• 2 依維莫司合成新工藝41-44
• 2.1 活性酯的選擇41-42
• 2.2 合成路線(xiàn)的確定42
• 2.3 小結(jié)42-44
• 3 合成新工藝優(yōu)化與放大44-55
• 3.1 活性酯 2-[(四氫-2H-吡喃2基)氧基]乙基三氟甲磺酸酯12的合成44-46
• 3.1.1 反應(yīng)條件優(yōu)化44
• 3.1.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立44-46
• 3.1.3 穩(wěn)定性考察46
• 3.2 中間體 40-O-[[(四氫-2H-吡喃2基)氧基]乙基]雷帕霉素15的合成46-49
• 3.2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化46-48
• 3.2.2 工藝放大48-49
• 3.3 依維莫司的合成49-53
• 3.3.1 有關(guān)物質(zhì)的分析49-51
• 3.3.2 脫縮醛保護(hù)反應(yīng)條件優(yōu)化51-53
• 3.3.3 工藝放大53
• 3.4 小結(jié)53-55
• 4 依維莫司的分離純化55-59
• 4.1 正相制備55-56
• 4.2 反相制備56-57
• 4.3 小結(jié)57-59
• 5 依維莫司有關(guān)物質(zhì)的合成59-62
• 5.1 有關(guān)物質(zhì)的合成路線(xiàn)59-60
• 5.2 有關(guān)物質(zhì)的分析60-61
• 5.3 小結(jié)61-62
• 6 合成實(shí)驗(yàn)部分62-70
• 6.1 儀器與試劑62
• 6.1.1 儀器62
• 6.1.2 試劑62
• 6.2 實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程62-70
• 全文總結(jié)與展望70-72
• 參考文獻(xiàn)(References)72-77
• 主要中英文縮略詞對(duì)照表77-78
• 附圖78-90
• 碩士期間發(fā)表文章90-91
• 致謝91

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1 ;海洋動(dòng)物中天然產(chǎn)物有望成為治療癌癥新藥[J];中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志;2005年08期

2 ;《天然產(chǎn)物資源化學(xué)》[J];科學(xué)通報(bào);2008年21期

3 ;第58屆天然產(chǎn)物高登研究會(huì)議(英文)[J];中國(guó)天然藥物;2009年02期

4 薛鮑;;我校承辦第三屆中泰天然產(chǎn)物與藥物發(fā)現(xiàn)雙邊學(xué)術(shù)研討會(huì)[J];西北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2010年06期

5 岳鳳先;中藥優(yōu)勢(shì)的根本：理論體系？天然產(chǎn)物？[J];中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志;1995年01期

6 周莉;心胸博大,回歸天然深圳博大天然產(chǎn)物有限公司介紹[J];藥物生物技術(shù);1998年03期

7 陸江海;李秀蘭;劉沁舡;趙玉英;;天然產(chǎn)物與藥物的發(fā)現(xiàn)[J];國(guó)外醫(yī)藥(植物藥分冊(cè));2000年02期

8 庾石山,馮孝章;新型結(jié)構(gòu)活性天然產(chǎn)物的化學(xué)研究[J];中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào);2004年04期

9 王普善;天然產(chǎn)物在新藥發(fā)現(xiàn)中的地位與機(jī)會(huì)(I)——重新審視天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)戰(zhàn)略[J];中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊;2005年05期

10 楊振寰,劉霞;制備高效液相色譜在天然產(chǎn)物分離中的應(yīng)用[J];中成藥;2005年12期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 胡金鋒;;低于200μg的微量天然產(chǎn)物能鑒定其化學(xué)結(jié)構(gòu)嗎?[A];第七屆全國(guó)天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2008年

2 胡立宏;;經(jīng)典天然產(chǎn)物的再研究[A];第七屆全國(guó)天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2008年

3 張衛(wèi)東;;天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)與生物學(xué)研究相結(jié)合的思考[A];第七屆全國(guó)天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2008年

4 尤啟冬;;基于天然產(chǎn)物的新藥物研究[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

5 再帕爾·阿不力孜;;基于質(zhì)譜技術(shù)的天然產(chǎn)物分析方法研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第八屆天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2010年

6 胡金鋒;;利用天然產(chǎn)物調(diào)控腦功能基因的研究[A];第七屆全國(guó)天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2008年

7 孫昊鵬;郭青龍;尤啟冬;;基于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥物研究[A];2011年全國(guó)藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議——藥物的源頭創(chuàng)新論文摘要集[C];2011年

8 唐功利;;復(fù)雜抗腫瘤天然產(chǎn)物的生物合成研究[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第9屆天然有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2012年

9 董國(guó)強(qiáng);王勝正;繆震元;張萬(wàn)年;盛春泉;;基于抗腫瘤天然產(chǎn)物的化學(xué)生物學(xué)和新藥發(fā)現(xiàn)[A];第八屆全國(guó)化學(xué)生物學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2013年

10 王尉;杜寧;周曉晶;張婉;周悅;張經(jīng)華;;高速逆流色譜技術(shù)在天然產(chǎn)物研制方面的應(yīng)用[A];全國(guó)生物醫(yī)藥色譜學(xué)術(shù)交流會(huì)（2010景德鎮(zhèn)）論文集[C];2010年

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1 文星明;湖南組建天然產(chǎn)物國(guó)際合作基地[N];中國(guó)化工報(bào);2007年

2 本報(bào)記者 趙秋麗邋通訊員 呂善錕;以天然產(chǎn)物標(biāo)樣研究推進(jìn)中藥國(guó)際化[N];光明日?qǐng)?bào);2008年

3 柯華　本報(bào)記者 洪繼東;從天然產(chǎn)物里提取“金子”[N];成都日?qǐng)?bào);2010年

4 記者 路平 通訊員 華萱;孫寶國(guó)院士當(dāng)主任[N];廣東科技報(bào);2010年

5 楊杰松　金永紅;專(zhuān)家呼吁——加強(qiáng)以天然產(chǎn)物為來(lái)源的藥物創(chuàng)新[N];健康報(bào);2009年

6 魏鋒 馬雙成 林瑞超 金紅軍;天然產(chǎn)物化學(xué)研究概況[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2000年

7 高成森;我國(guó)天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)投入使用[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2002年

8 羅靜;南大教授獲英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)獎(jiǎng)[N];中國(guó)化工報(bào);2007年

9 記者 陳雪;銀廣夏組建天然產(chǎn)物研發(fā)中心[N];中國(guó)證券報(bào);2000年

10 劉洋邋鄭利剛 程卯生;組合庫(kù)設(shè)計(jì)策略助力新藥研發(fā)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳旺;DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα擬天然產(chǎn)物抑制劑的設(shè)計(jì)合成與抗腫瘤活性研究[D];山東大學(xué);2015年

2 劉杰;色酮類(lèi)天然產(chǎn)物的全合成研究[D];蘭州大學(xué);2015年

3 張明智;天然產(chǎn)物Pimprinine的結(jié)構(gòu)改造及其衍生物的殺菌活性研究[D];華中師范大學(xué);2013年

4 孔凡棟;四株海洋來(lái)源真菌活性次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究[D];中國(guó)海洋大學(xué);2015年

5 楊娟;Communesin類(lèi)天然產(chǎn)物的合成研究及基于鈀、銅催化的C-H官能團(tuán)化的合成方法學(xué)研究[D];蘭州大學(xué);2013年

6 Piar Ali;天然產(chǎn)物的系統(tǒng)性藥物篩選和藥物靶點(diǎn)相互作用預(yù)測(cè)[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2016年

7 尹建朋;天然產(chǎn)物Paracaseolide A 和 Aphadilactones A-D的全合成及構(gòu)效關(guān)系研究[D];蘭州大學(xué);2016年

8 田天;苯并螺環(huán)縮酮類(lèi)天然產(chǎn)物骨架的不對(duì)稱(chēng)構(gòu)筑以及Murrayazoline的全合成研究[D];蘭州大學(xué);2016年

9 王勇;天然產(chǎn)物Rubriflordilactone B的合成研究[D];蘭州大學(xué);2016年

10 喻艷超;具有苯并含氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)的光活性天然產(chǎn)物全合成研究[D];哈爾濱理工大學(xué);2016年

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1 馬曉琴;手性黃烷酮及苯并吡喃類(lèi)黃酮天然產(chǎn)物的全合成研究[D];寧夏大學(xué);2015年

2 唐琳鈞;天然產(chǎn)物Jaspine B及其異構(gòu)體的不對(duì)稱(chēng)全合成研究[D];江西科技師范大學(xué);2015年

3 陳世鵬;天然產(chǎn)物Aculeatins A,B,D以及6-epi-D的不對(duì)稱(chēng)全合成研究[D];江西科技師范大學(xué);2015年

4 張建廷;天然產(chǎn)物(+)-Ieodomycin A和B的不對(duì)稱(chēng)全合成研究[D];江西科技師范大學(xué);2015年

5 楊鴻智;氧化去芳香化策略在天然產(chǎn)物仿生全合成中的應(yīng)用[D];清華大學(xué);2015年

6 岳振宇;基于機(jī)器學(xué)習(xí)的天然產(chǎn)物抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)活性研究[D];安徽大學(xué);2016年

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9 尹森;虎眼萬(wàn)年青天然產(chǎn)物糖苷生物合成關(guān)鍵酶基因的克隆和功能研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

10 張智;基于全合成的苯安沙霉素類(lèi)天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)優(yōu)化初步探索[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

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