本文關(guān)鍵詞：天然產(chǎn)物雷帕霉素的分離純化及其衍生物依維莫司合成工藝研究

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【摘要】：雷帕霉素(Rapamycin),一種具有多效應(yīng)作用的天然產(chǎn)物,為新型強(qiáng)效免疫抑制類藥物。然而,因其大環(huán)內(nèi)酯的化學(xué)不穩(wěn)定性和低水溶性,其臨床開發(fā)受到極大限制。因此,開發(fā)出生物活性相當(dāng)或更好、具有更優(yōu)藥理學(xué)性質(zhì)的雷帕霉素衍生物具有重要意義。近年來對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造和修飾,陸續(xù)發(fā)現(xiàn)其抗增殖、抗腫瘤活性、神經(jīng)保護(hù)和抗衰老等作用。雷帕霉素及其衍生物以其多效應(yīng)、高效、獨(dú)特的作用方式、新穎的大環(huán)結(jié)構(gòu)以及低毒性引起醫(yī)藥界的極大重視,特別是其優(yōu)異的抗腫瘤活性使其成為近年來的研究熱點(diǎn)。全文主要分為以下兩個(gè)部分。第一部分:雷帕霉素發(fā)酵液粗提物的分離純化,采用硅膠柱層析的方法對(duì)雷帕霉素發(fā)酵液粗提物進(jìn)行分離純化條件優(yōu)化,經(jīng)重結(jié)晶得到合格的雷帕霉素產(chǎn)品;此外,雷帕霉素作為合成衍生物依維莫司起始原料,我們分別從外觀性狀、含水量、熾灼殘?jiān)�、高效液相色譜法測(cè)定含量等方面建立了它的質(zhì)量控制方法,確保了合成工藝的穩(wěn)定性。第二部分:天然產(chǎn)物雷帕霉素衍生物依維莫司的合成工藝研究。首先,通過查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)現(xiàn)有合成路線的試驗(yàn)過程中,優(yōu)化出了一種選擇性合成28位TMS保護(hù)雷帕霉素的方法,為雷帕霉素40位單取代衍生物的合成提供了一種行之有效的方法,具有較高的應(yīng)用價(jià)值�？偨Y(jié)報(bào)道的四種依維莫司合成方法,發(fā)現(xiàn)工藝產(chǎn)率低,成本高,可操作性差,不適合工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。為了開發(fā)一種適合工業(yè)化生產(chǎn)依維莫司的新工藝,我們嘗試不同的活性酯類對(duì)雷帕霉素進(jìn)行衍生化,發(fā)現(xiàn)采用帶保護(hù)基的乙二醇三氟甲磺酸酯與雷帕霉素反應(yīng)的活性高、穩(wěn)定性好。通過改變乙二醇另外一端的羥基保護(hù)基,優(yōu)選出四氫吡喃-2-基代替硅醚類保護(hù)基,形成的活性酯2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基三氟甲磺酸酯具有提高反應(yīng)選擇性、簡(jiǎn)化反應(yīng)后處理、提高收率等優(yōu)點(diǎn)。活性酯在有機(jī)堿作用下與雷帕霉素縮合,反應(yīng)條件經(jīng)優(yōu)化后,中間體粗品HPLC純度為93.0%,中間體粗品直接在0℃、無水四氫呋喃為溶劑以及0.5 N硫酸條件下脫除縮醛保護(hù)基得到產(chǎn)物依維莫司粗品,HPLC純度達(dá)到80.0%。產(chǎn)物粗品采用高壓制備系統(tǒng)經(jīng)正相,反相先后分離得到純度99.0%以上,單雜0.3%以下的合格產(chǎn)品,經(jīng)熔點(diǎn)、LC/MS、1HNMR、13CNMR表征確認(rèn)。新工藝總收率達(dá)到66.3%。最后對(duì)依維莫司有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行合成及分析,取得了較理想的結(jié)果。開發(fā)的依維莫司合成新工藝具有反應(yīng)條件溫和,收率提高,成本降低,后處理簡(jiǎn)單,可操作性強(qiáng),工藝放大穩(wěn)定的特點(diǎn),具有工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：天然產(chǎn)物 雷帕霉素 分離純化 依維莫司 合成工藝
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要7-9
• Abstract9-11
• 綜述11-20
• 1 引言11-12
• 2 天然產(chǎn)物雷帕霉素及其衍生物的研究進(jìn)展12-18
• 2.1 天然產(chǎn)物雷帕霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)13-14
• 2.2 天然產(chǎn)物雷帕霉素及其衍生物的作用機(jī)制14
• 2.3 天然產(chǎn)物雷帕霉素及其衍生物的多效應(yīng)作用14-15
• 2.3.1 抗真菌作用14-15
• 2.3.2 免疫抑制作用15
• 2.3.3 抗腫瘤作用15
• 2.3.4 其他新作用15
• 2.4 天然產(chǎn)物雷帕霉素的生物合成15-16
• 2.5 天然產(chǎn)物雷帕霉素衍生物研究現(xiàn)狀16-18
• 2.5.1 依維莫司（Everolimus）17
• 2.5.2 替西羅莫司（Temsirolimus，CCI-779）17
• 2.5.3 40-(二甲基亞膦酰)-雷帕霉素(Deforolimus，AP23573)17
• 2.5.4 佐他莫司（Zotarolimus）17-18
• 3 本課題的研究目的與意義18
• 4 本課題的研究目標(biāo)與內(nèi)容18-20
• 第一部分 雷帕霉素的分離純化及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立20-32
• 1 雷帕霉素的分離純化20-25
• 1.1 儀器與試藥20-21
• 1.2 方法與結(jié)果21-23
• 1.2.1 預(yù)試驗(yàn)21
• 1.2.2 分離條件優(yōu)化21-23
• 1.2.3 重結(jié)晶23
• 1.3 實(shí)驗(yàn)操作過程23-24
• 1.4 小結(jié)24-25
• 2 雷帕霉素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立25-32
• 2.1 外觀性狀25
• 2.2 熔點(diǎn)25
• 2.3 卡爾費(fèi)休法（Karl Fischer）測(cè)定雷帕霉素的含水量25-26
• 2.3.1 儀器與試藥25
• 2.3.2 方法與結(jié)果25-26
• 2.3.3 小結(jié)26
• 2.4 熾灼殘?jiān)?/span>26-27
• 2.4.1 儀器與試藥26
• 2.4.2 方法與結(jié)果26-27
• 2.4.3 小結(jié)27
• 2.5 高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定雷帕霉素的含量27-32
• 2.5.1 材料27
• 2.5.2 方法與結(jié)果27-30
• 2.5.3 討論與小結(jié)30-32
• 第二部分 依維莫司的合成工藝研究32-70
• 1 現(xiàn)有合成路線的試驗(yàn)與分析32-41
• 1.1 A-1 路線32-33
• 1.2 A-2 路線33-38
• 1.2.1 28位TMS保護(hù)雷帕霉素的選擇性合成方法34-35
• 1.2.2 反應(yīng)機(jī)理分析35-36
• 1.2.3 反應(yīng)條件優(yōu)化36-38
• 1.2.4 A-2 路線的缺陷38
• 1.3 A-3 路線38-39
• 1.4 B路線39-40
• 1.5 小結(jié)40-41
• 2 依維莫司合成新工藝41-44
• 2.1 活性酯的選擇41-42
• 2.2 合成路線的確定42
• 2.3 小結(jié)42-44
• 3 合成新工藝優(yōu)化與放大44-55
• 3.1 活性酯 2-[(四氫-2H-吡喃2基)氧基]乙基三氟甲磺酸酯12的合成44-46
• 3.1.1 反應(yīng)條件優(yōu)化44
• 3.1.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立44-46
• 3.1.3 穩(wěn)定性考察46
• 3.2 中間體 40-O-[[(四氫-2H-吡喃2基)氧基]乙基]雷帕霉素15的合成46-49
• 3.2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化46-48
• 3.2.2 工藝放大48-49
• 3.3 依維莫司的合成49-53
• 3.3.1 有關(guān)物質(zhì)的分析49-51
• 3.3.2 脫縮醛保護(hù)反應(yīng)條件優(yōu)化51-53
• 3.3.3 工藝放大53
• 3.4 小結(jié)53-55
• 4 依維莫司的分離純化55-59
• 4.1 正相制備55-56
• 4.2 反相制備56-57
• 4.3 小結(jié)57-59
• 5 依維莫司有關(guān)物質(zhì)的合成59-62
• 5.1 有關(guān)物質(zhì)的合成路線59-60
• 5.2 有關(guān)物質(zhì)的分析60-61
• 5.3 小結(jié)61-62
• 6 合成實(shí)驗(yàn)部分62-70
• 6.1 儀器與試劑62
• 6.1.1 儀器62
• 6.1.2 試劑62
• 6.2 實(shí)驗(yàn)操作過程62-70
• 全文總結(jié)與展望70-72
• 參考文獻(xiàn)(References)72-77
• 主要中英文縮略詞對(duì)照表77-78
• 附圖78-90
• 碩士期間發(fā)表文章90-91
• 致謝91

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