本文關(guān)鍵詞：苯丁酸氮芥葡聚糖高分子藥物及其制劑學(xué)研究

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【摘要】：苯丁酸氮芥是一種藥效確切、在臨床上應(yīng)用廣泛的烷基化抗腫瘤藥物,但是小分子的苯丁酸氮芥存在對腫瘤組織缺少選擇性、毒副作用大等缺點。為增加苯丁酸氮芥對腫瘤靶向性能,降低毒副作用,本文合成一種苯丁酸氮芥與葡聚糖的高分子藥物,利用高分子藥物的EPR作用,實現(xiàn)腫瘤的靶向給藥目的。論文主要包括以下幾部分：1、以苯丁酸氮芥和葡聚糖為原料,制備了苯丁酸氮芥-葡聚糖高分子藥物,并采用紫外光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜對合成的高分子藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進行了分析。2、對苯丁酸氮芥葡聚糖高分子藥物進行了體外穩(wěn)定性研究。結(jié)果表明,苯丁酸氮芥高分子藥物在中性條件下較穩(wěn)定,在弱堿性條件下,水解速率增加。根據(jù)苯丁酸氮芥高分子藥物在37℃和60℃下水解速率常數(shù),計算得到其水解的表觀活化能為44.56±1.82 kJ/mol。3、采用薄膜分散法制備了苯丁酸氮芥高分子藥物脂質(zhì)體,在單因素考察的基礎(chǔ)上進行了正交試驗優(yōu)化制備工藝。脂質(zhì)體的最佳制備條件為：磷脂濃度1.00%,磷脂與高分子藥物的質(zhì)量比為40：1,大豆卵磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為8：1,水化溫度為40℃,超聲時間為20 min。在此條件下,制備的脂質(zhì)體粒徑分布較好,包封率為84.7%。采用酰肼交聯(lián)法制備了粒徑在218 nm, zeta電位為-28.9±1.99 mV的透明質(zhì)酸納米粒,并用于包裹苯丁酸氮芥高分子藥物脂質(zhì)體。結(jié)果表明透明質(zhì)酸納米粒包衣前后的高分子藥物脂質(zhì)體的包封率分別為84.7%和79.5%,粒徑分別為257.1和253.4 nm,說明透明質(zhì)酸納米粒包衣對脂質(zhì)體制劑影響較小。4、采用紫外光譜、熒光光譜等方法研究了苯丁酸氮芥和苯丁酸氮芥高分子藥物與人血清白蛋白(HSA)在不同溫度條件下的相互作用。研究結(jié)果表明,高分子藥物與HSA發(fā)生了相互作用,熒光猝滅機制為動態(tài)猝滅,分子之間的相互作用力來自于靜電作用和疏水作用力。苯丁酸氮芥及其高分子藥物與HSA的結(jié)合位點數(shù)n分別為1.25和1.17,結(jié)合常數(shù)Ka分別為1.95×105 L/mol和1.01×105 L/mol。
【關(guān)鍵詞】：苯丁酸氮芥 高分子藥物 葡聚糖 脂質(zhì)體 白蛋白
【學(xué)位授予單位】：遼寧大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要4-5
• ABSTRACT5-12
• 第一章 前言12-19
• 1. 腫瘤的治療12
• 2. 納米藥物研究進展12-16
• 2.1 納米藥物的概念12-13
• 2.2 納米藥物分類13
• 2.3 納米藥物脂質(zhì)體13-14
• 2.4 基于聚合物的納米藥物(高分子前藥)14-16
• 3. 苯丁酸氮芥的抗腫瘤機理16-17
• 4. 藥物與白蛋白的相互作用研究概況17-18
• 5. 立題依據(jù)18-19
• 第二章 苯丁酸氮芥-葡聚糖高分子藥物的合成19-28
• 2.1 儀器與試劑19-20
• 2.2 實驗方法20-21
• 2.2.1 苯丁酸氮芥葡聚糖高分子藥物的制備20
• 2.2.2 苯丁酸氮芥葡聚糖高分子藥物結(jié)構(gòu)表征20-21
• 2.3 實驗結(jié)果21-27
• 2.3.1 前體藥物的合成21-22
• 2.3.2 紫外吸收光譜22-23
• 2.3.3 紅外光譜23-24
• 2.3.4 核磁共振光譜24-27
• 2.4 小結(jié)27-28
• 第三章 苯丁酸氮芥高分子藥物體外穩(wěn)定性考察28-36
• 3.1 儀器和試劑28-29
• 3.2 實驗方法29
• 3.2.1 分析方法建立29
• 3.2.2 苯丁酸氮芥高分子藥物中苯丁酸氮芥取代度的測定29
• 3.2.3 苯丁酸氮芥葡聚糖高分子藥物體外釋放的測定29
• 3.3 實驗結(jié)果29-35
• 3.3.1 分析方法的建立29-30
• 3.3.2 高分子藥物中苯丁酸氮芥的取代度30-31
• 3.3.3 高分子藥物水解穩(wěn)定性研究31-34
• 3.3.4 水解反應(yīng)對的活化能34-35
• 3.4 小結(jié)35-36
• 第四章 高分子藥物透明質(zhì)酸包衣脂質(zhì)體研究36-50
• 4.1 儀器與試劑36-37
• 4.2 實驗方法37-40
• 4.2.1 高分子藥物脂質(zhì)體分析方法的建立37-38
• 4.2.2 脂質(zhì)體制備方法38
• 4.2.3 單因素實驗考察脂質(zhì)體包封率38-39
• 4.2.4 正交設(shè)計優(yōu)化脂質(zhì)體處方39
• 4.2.5 空白透明質(zhì)酸納米粒的制備39
• 4.2.6 透明質(zhì)酸納米粒的制備39-40
• 4.3 結(jié)果與討論40-49
• 4.3.1 苯丁酸氮芥高分子藥物分析方法的建立40-41
• 4.3.2 單因素實驗結(jié)果41-43
• 4.3.3 正交優(yōu)化實驗結(jié)果43
• 4.3.4 脂質(zhì)體的粒徑和zeta電位43-45
• 4.3.5 透明質(zhì)酸納米粒45-47
• 4.3.6 透明質(zhì)酸納米粒47-49
• 4.4 小結(jié)49-50
• 第五章 苯丁酸氮芥高分子藥物與白蛋白的相互作用50-62
• 5.1 儀器與試劑50
• 5.2 實驗部分50-51
• 5.2.1 溶液的配制50-51
• 5.2.2 紫外光譜測定51
• 5.2.3 熒光發(fā)射光譜測定51
• 5.3 結(jié)果與討論51-60
• 5.3.1 紫外吸收光譜51-52
• 5.3.2 苯丁酸氮芥原料藥熒光猝滅光譜52-53
• 5.3.3 苯丁酸氮芥高分子藥物熒光猝滅光譜53-55
• 5.3.4 熒光猝滅類型55-57
• 5.3.5 結(jié)合常數(shù)與位點數(shù)57-58
• 5.3.6 苯丁酸氮芥高分子藥物與HSA的作用力類型58-59
• 5.3.7 苯丁酸氮芥高分子藥物與HAS作用的同步熒光光譜59-60
• 5.4 本章小結(jié)60-62
• 全文結(jié)論62-63
• 致謝63-64
• 參考文獻64-72
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及參加科研情況72

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本文編號：593760